Influenzaviren [von Influenza], RNA-Viren der Familie Orthomyxoviridae (Orthomyxoviren), Erreger der Grippe beim Menschen. Aufgrund unterschiedlicher molekularer und serologischer Eigenschaften (Antigen-Unterschiede im Nucleoprotein NP und in den Matrixproteinen M) werden Influenzaviren in die 3 Typen A, B und C eingeteilt, die den 3 Gattungen Influenzavirus A, B und C der Orthomyxoviren entsprechen. Influenza-A-Viren (FLUAV) sind verantwortlich für die Mehrzahl der Grippe-Epidemien sowie für alle Pandemien ( vgl. Infobox 1 ). Sie kommen nicht nur beim Menschen, sondern auch bei anderen Säugetieren wie Pferden, Schweinen, Walen und Robben sowie vor allem bei Vögeln vor (u.a. der Erreger der klassischen Geflügelpest, Geflügelpestviren). Aufgrund unterschiedlicher Antigen-Eigenschaften der Oberflächen-Glykoproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA) werden Influenza-A-Viren weiter in Subtypen unterteilt ( vgl. Infobox 2 ). Es sind insgesamt 15 HA- und 9 NA-Subtypen bekannt (H1–H15, N1–N9), die alle in Wildvögeln gefunden wurden und dort zirkulieren. Epidemien beim Menschen wurden bislang nur durch die Subtypen H1, H2 und H3 hervorgerufen ( vgl. Abb. 1 ). Influenza-B-Viren (FLUBV) infizieren nur den Menschen und rufen in Abständen von einigen Jahren Grippe-Epidemien hervor. Influenza-C-Viren (FLUCV) infizieren Menschen und Schweine und führen zu regional begrenzten Ausbrüchen mit milden Erkrankungen. – Influenzaviren besitzen ein segmentiertes Genom, das aus mehreren einzelsträngigen linearen RNAs (mit Minusstrang-Polarität) besteht (Influenza-A- und –B-Viren: 8 Segmente [ vgl. Tab. ]; Influenza-C-Viren: 7 Segmente). Die Größen der RNA-Segmente liegen zwischen ca. 90 und 2350 Nucleotiden, woraus sich eine Gesamtgenomlänge von ca. 13–14,6 kb ergibt. Die 5'- und 3'-terminalen Sequenzen der RNA-Segmente sind bei den 3 Influenzavirus-Typen jeweils konserviert ( vgl. Infobox 3 ). Die Viruspartikel ( vgl. Abb. 2 ) sind ausgesprochen pleomorph, mit meist sphärischer, aber auch filamentöser Form (Durchmesser 80–120 nm, Länge bis einige μm). Im Innern liegt das segmentierte Nucleocapsid mit helikaler Symmetrie, auch Ribonucleoprotein (RNP) genannt, das zusammengesetzt ist aus den RNA-Segmenten, assoziiertem Nucleoprotein (NP) und den 3 Polymeraseproteinen PA, PB1 und PB2, die zusammen die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase (RNA-Replikase) bilden. Das Nucleocapsid ist umgeben von einer Schicht aus Matrixprotein M1 und einer äußeren Lipoproteinhülle, aus der Hämagglutinin und Neuraminidase als Oberflächenfortsätze (Spikes; Durchmesser 4–6 nm, Länge 10–14 nm) herausragen ( vgl. Abb. 3 ). Zusätzlich enthält die Hülle das virale M2-Protein, das als Protonenpumpe dient. Bei Influenza-A- und –B-Viren liegt Hämagglutinin als trimerer Komplex und Neuraminidase als Tetramer vor. Influenza-C-Viren besitzen keine Neuraminidase, sondern ein als HEF bezeichnetes Hämagglutinin mit Esterase-Aktivität. – Influenzaviren werden durch Aerosole übertragen und infizieren die Epithelien des Atmungstrakts. Bei einer Infektion heften sich die Viruspartikel mit den Hämagglutinin-Fortsätzen an Neuraminsäure-haltige Glykoprotein- und Glykolipid-Rezeptoren der Zellmembran an, bevor es zur Virusaufnahme durch rezeptorvermittelte Endocytose kommt. Gegen Hämagglutinin (HA oder HEF) gerichtete Antikörper neutralisieren die Virusinfektiosität. Nach der Verschmelzung der Endocytosevesikel mit Endosomen erfolgt eine von niedrigem pH abhängige Fusion der Virushülle mit der Endosomenmembran. Dadurch kommt es zur Freisetzung des Nucleocapsids, das anschließend in den Zellkern wandert. Die Membranfusion kann nur stattfinden, wenn die Viruspartikel ein fusogenes, in HA1 und HA2 (das eigentliche Fusionspeptid; Fusionsprotein) gespaltenes Hämagglutinin tragen. Außerdem spielt der durch das M2-Protein bewirkte Protoneneinstrom in die Virionen eine Rolle. Im Gegensatz zu anderen RNA-Viren finden Genomreplikation und mRNA-Synthese der Influenzaviren im Zellkern statt. Für die im Nucleocapsid enthaltene RNA-Polymerase (Transkriptase) dienen die Genom-RNAs als Matrizen zur Synthese von mRNAs und von Plusstrang-RNAs, die als Zwischenprodukte zur Synthese neuer Genom-RNAs notwendig sind. Charakteristisch für Influenzaviren ist die primer-Abhängigkeit der mRNA-Synthese. Als primer dienen 5'-terminale, mit einer Cap-Struktur (Capping) versehene, 10–13 Nucleotide lange Fragmente von neu synthetisierten zellulären mRNAs, die durch eine mit dem PB2-Protein assoziierte Endonuclease abgespalten werden (dieser Prozeß wird auch als „cap stealing“ bezeichnet). Die mRNA-Synthese bricht ca. 15–22 Nucleotide vor dem 5'-Ende des Matrizenstrangs an einer Uridin-reichen Sequenz ab; die viralen mRNAs werden anschließend polyadenyliert (Polyadenylierung). Im Unterschied zu den mRNAs sind die replikativen Plusstrang-RNAs exakte Komplementärstränge der Virion-RNAs und tragen weder eine 5'-Cap-Struktur noch einen 3'-poly(A)-Schwanz. Sie dienen als Matrizen zur Synthese neuer Virion-RNAs. Der Wechsel von der mRNA- zur replikativen RNA-Synthese ist abhängig von den Mengen an neu synthetisierten viralen Proteinen, vor allem vom NP-Protein. Die Reifung und Freisetzung der Viruspartikel erfolgt durch Knospung (budding) an der Plasmamembran. Die an der Virionoberfläche sitzenden Proteine Neuraminidase oder HEF zerstören die zellulären Rezeptoren; diese Enzymaktivitäten scheinen notwendig zu sein für die Ablösung der Viren von den Zellen, zur Verflüssigung des Schleims in den Atmungsorganen und damit zur Ausbreitung der Virusinfektion, die entsprechend durch Antikörper gegen Neuraminidase (oder HEF) verhindert werden kann. – Charakteristisch für Influenza-A-Viren sind fortlaufend auftretende Antigenitätsveränderungen (Antigenvariation) besonders in den Oberflächenproteinen Hämagglutinin und Neuraminidase. Influenzaviren vom Typ B und besonders Typ C sind in ihrer Antigenität stabiler. Punktmutationen (kurze Deletionen und Insertionen) in den Genen bewirken kleinere Veränderungen in der Antigenität (Antigendrift). Bei Doppelinfektion mit 2 verschiedenen Influenza-A-Subtypen kann es zu einem Austausch von RNA-Segmenten (gene-reassortment) kommen, was zu einem völlig neuen Antigenmuster führt (Antigenshift). Antigenshift kann auch durch direkten Transfer eines Influenza-A-Virusstamms von einer Tierart auf den Menschen erfolgen oder durch Wiederauftreten eines vorher in der menschlichen Population vorhandenen Stamms. Antigenshift ist nur bei Influenza-A-Viren beobachtet worden und ist die Ursache für das Auftreten neuer Pandemie-Virusstämme. Wilde Wasservögel sind das primäre Reservoir für Influenza-A-Viren, von dem aus eine Übertragung auf alle anderen Wirtsarten stattgefunden hat und immer wieder stattfinden kann. In Wildenten erfolgt die Vermehrung von Influenza-A-Viren in Lunge und Darmtrakt, und die Viren werden in hohen Konzentrationen über die Kloake ausgeschieden. In Schweinen sind Influenza-A-Viren aus Vögeln und Säugern replikationsfähig, so daß das Schwein als „Mischgefäß“ zur Entstehung neuer, auch humanpathogener Virusvarianten durch genetisches Reassortment angesehen wird. Im Jahr 1997 wurde in Hongkong die direkte Übertragung eines Vogelvirus (Subtyp H5N1) auf Menschen nachgewiesen, die in der Folge schwer erkrankten oder starben (Vogelgrippe); eine weitere Adaptation des Virus mit Übertragung von Mensch zu Mensch fand glücklicherweise nicht statt. – Die Pathogenität eines Influenzavirus wird entscheidend durch das Hämagglutinin bestimmt. Essentiell für die Virusinfektiosität ist die Spaltung des HA-Vorläuferproteins in HA1 und HA2. Die HAs von Säugerviren und nichtpathogenen Vogelviren werden durch extrazelluläre Proteasen gespalten, wodurch ihre Ausbreitung auf solche Gewebe beschränkt ist, in denen die entsprechenden Proteasen vorkommen. Auch Proteasen von überinfizierenden Bakterien können die HA-Spaltung durchführen. Bei pathogenen Vogelviren (Subtypen H5 und H7) erfolgt die HA-Spaltung durch ubiquitär vorkommende intrazelluläre Proteasen bereits während der Virusreplikation und führt zu systemischen Infektionen mit extrem hoher Mortalität. genetische Impfung.

E.S.

Influenzaviren

Abb. 1: Auftreten verschiedener Subtypen von Influenza-A-Viren im vorigen Jahrhundert. Der gegen einen bestimmten Subtyp gerichtete Immunitätsschutz ist wirkungslos gegen einen neuen Subtyp; deshalb führt das Erscheinen neuer Subtypen zu schweren Grippe-Epidemien oder Pandemien. Nach Auftreten eines neuen Subtyps verschwindet der vorher vorherrschende Subtyp aus der menschlichen Population. Es kann auch zum Wiederauftreten eines früher schon einmal vorhandenen Subtyps kommen.

Influenzaviren

Abb. 2: a Ansicht eines Viruspartikels, b Zusammensetzung des Viruspartikels im Detail

Influenzaviren

Abb. 3: EM-Aufnahme von Influenzaviren mit aus der Virushülle herausragenden Membranproteinen (Hämagglutinin und Neuraminidase)