Interferone [von Interferenz, da diese Glykoproteine mit der Vervielfältigung der Viren innerhalb der Zellen interferieren], Abk. IFN oder INF, Glykoproteine, die in Zellen nach Virusinfektion oder anderen äußeren Reizen gebildet werden und antivirale, proliferationshemmende und immunologische Reaktionen auslösen. Das erste Interferon wurde 1957 von A. Isaacs und J. Lindenmann isoliert. Die seither beschriebenen Interferone können 3 Hauptklassen zugeordnet werden: Interferon α (IFN-α), Interferon β (IFN-β) und Interferon γ (IFN-γ). IFN-α und IFN-β werden nach immunologischen und biochemischen (sind z.B. stabil bei pH 2) Charakteristika als Typ-I-Interferone zusammengefaßt, IFN-γ wird auch als Typ-II-Interferon bezeichnet. Die ursprünglichen Bezeichnungen Leukocyten-Interferone (IFN-α), Fibroblasten-Interferone (IFN-β) und Immun-Interferone (IFN-γ) gehen auf die zuerst als Hauptproduzenten identifizierten Zelltypen und die typische Bioaktivität zurück. Tatsächlich werden die Interferone aber von wesentlich mehr Zelltypen produziert. Virusnucleinsäure, andere Doppelstrang-RNA-Moleküle, synthetische Oligonucleotide, Pyran-Copolymere, Lipopolysaccharide, die Endotoxine einiger Bakterien, verschiedene Antigene und Mitogene können die Interferonbildung induzieren. Als Einheit der Interferon-Konzentration ist die Menge definiert, die das Wachstum eines Virus in einer Gewebekultur auf die Hälfte reduziert. Die antivirale Wirkung von Interferonen beruht auf der Verhinderung der Virusreproduktion bzw. der viralen Replikation. Diese Aktivität erfordert RNA- und Proteinsynthese und kann daher durch entsprechende Inhibitoren blockiert werden. Interferone wirken meist nur auf homologe Zellen, also Zellen der Spezies, von denen sie auch gebildet wurden. Andererseits ist der antivirale Effekt nicht Virus-spezifisch, was den Einsatz eines Interferons bei Behandlung verschiedener Viruskrankheiten ermöglicht. Der proliferationshemmende Effekt der Interferone zeigt sich vor allem gegenüber Tumorzellen; dessen Angriffspunkt liegt in der G₂-Phase des Zellzyklus. Die Wirkung ist nicht cytostatisch oder cytotoxisch wie bei Cytostatika; nach Entfernung der Interferone wachsen die Zellen weiter. Durch Aktivierung von Makrophagen, Mikrogliazellen, T-Lymphocyten und Natural-Killer-Zellen durch Interferone wird die Immunreaktion stimuliert bzw. moduliert. Daneben beeinflussen Interferone auf vielfältige Weise den Stoffwechsel, das Wachstum und die Differenzierung von Zellen.
Die Methoden der Gentechnologie und Biotechnologie ermöglichen heute die Produktion größerer Interferonmengen, was deren therapeutische Anwendung fördert. Einsatzgebiete für Interferone – in der Regel in Kombination mit anderen Cytokinen und Chemotherapeutika – sind u.a. Virusinfektionen wie die chronische Hepatitis B und C sowie die Krebstherapie (Krebs), z.B. zur Behandlung der Haarzell-Leukämie (Haarzellen), der chronisch-myeloischen Leukämie, der chronischen Granulomatose, des multiplen Myeloms, des Nierenzell-Karzinoms, des Non-Hodgkin-Lymphoms und des in Verbindung mit AIDS auftretenden Kaposi-Sarkoms. Bei der Applikation von Interferonen kommt es zu teilweise schweren Nebenwirkungen, wie Abgeschlagenheit, Gliederschmerzen, Schüttelfrost und zu grippeähnlicher Symptomatik, welche insbesondere eine langandauernde hochdosierte Therapie limitieren.

Interferon α, Abk.: IFN-α, B cell interferon, buffy coat interferon, foreign cell induced interferon, leucocyte interferon (Le-IFN_α, IFN_α-LE), lymphoblast interferon α oder lymphoblastoid interferon (Ly-IFN_α, IFN_α-Ly), Namalwa interferon, pH₂-stable interferon, type 1 interferon, wird vor allem von Monocyten, Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen (Lymphoblast) und Fibroblasten gebildet. Es handelt sich um eine Familie eng miteinander verwandter Peptide, die sich in 2 Gruppen mit 156–166 Aminosäuren (Klasse I) und 172 Aminosäuren (Klasse II) unterteilen lassen. Die relative Molekülmasse beträgt zwischen 19.000 und 26.000. Ein konserviertes Mittelstück der Proteine befindet sich zwischen den Aminosäuren 115 und 151. IFN-α-Proteine sind meist nicht glykosyliert (Glykosylierung). Die Gene für die verschiedenen IFN-α liegen benachbart in einem Genlocus (Genort) auf Chromosom 9 (beim Menschen) und weisen keine Intronen auf. IFN-α und IFN-β haben einen gemeinsamen Rezeptor, den CD-Marker CD118, der nicht mit dem Rezeptor für IFN-γ identisch ist. Ein anderer Rezeptor auf B-Lymphocyten ist identisch mit CD21, normalerweise ein Rezeptor für Komplement-Komponenten (Komplement) und Epstein-Barr-Virus. Die Substratbindung löst eine Aggregation der Interferon-Rezeptoren aus, die daraufhin Janus-Kinasen im Zellinnern aktivieren. Diese phosphorylieren als STAT (signal transducers and activators of transcription) bezeichnete Proteine im Cytoplasma. In phosphoryliertem Zustand wandern die STAT-Proteine in den Zellkern und aktivieren dort eine Reihe von Genen. Dabei sind regulatorische Sequenzen in den 5'-Bereichen dieser Gene von Bedeutung, die als ISRE (interferon stimulated response elements) bezeichnet werden. Zu den aktivierten Genen gehören die von β₂-Mikroglobulin, Faktor B des Komplement-Systems, der MHC-Moleküle (Histokompatibilitäts-Antigene) und verschiedener Enzyme, z.B. der 2,5-Oligoadenylat-Synthetase, der ds-RNA-abhängigen Protein-Kinase und der Indolamin-2,3-Dioxygenase. Einige dieser Proteine sind an der antiviralen Wirkung der Interferone beteiligt, wie z.B. die erwähnte Proteinkinase, die über die Inaktivierung des Initiationsfaktors eIF-2 hemmend auf die Proteinbiosynthese (Translation) wirkt und so die Synthese viraler Proteine verhindert. Die Expression der 2,5-Oligoadenylat-Synthetase führt über Aktivierung von Endonucleasen zum Abbau viraler mRNA. Weitere Wirkungen von IFN-α sind die Inhibition verschiedener Tumorzelltypen, zum Teil verbunden mit einer Stimulierung der Expression tumorassoziierter Antigene, Hemmung der Proliferation von Fibroblasten, Endothelzellen, Monocyten und hämatopoetischen Vorläuferzellen (Blutbildung, Farbtafel) sowie von B-Zellen in vitro. Die verschiedenen IFN-α unterscheiden sich dabei nur in ihrer relativen Aktivität, nicht im Aktivitätsmuster. IFN-α wird vor allem zur Behandlung verschiedener Virusinfektionen sowie Krebsformen, darunter die Haarzell-Leukämie, das metastasierende Nierenzell-Karzinom und das Kaposi-Sarkom, eingesetzt.

Interferon β, Abk.: IFN-β, fibroblast interferon (Fi-IFN, FINF), pH₂-stable interferon, type 1 interferon, wird vor allem von Fibroblasten sowie einigen epithelialen Zelltypen (Epithel) gebildet. Es besteht aus 166 Aminosäuren und hat eine relative Molekülmasse von 20.000. Der 20%ige Zuckeranteil ist für die Aktivität nicht erforderlich. IFN-β weist Sequenzhomologie zu IFN-α auf, das Gen liegt in der Nähe des Clusters der IFN-α-Gene (beim Menschen) und enthält keine Intronen. Neben den bekannten Interferon-Induktoren kann IFN-β auch durch TNF (Tumor-Nekrosis-Faktor) und einige Interleukine induziert werden. Die Expression des IFN-β-Gens wird durch die Bindung mehrerer Transkriptionsfaktoren an Consensus-Sequenzen in der 5'-Region reguliert. Zu den an der Regulation beteiligten Faktoren gehören NF-κ B (NF-κ B, Rel-Protein-Familie), das Octamer bindende Protein und 2 spezifische sog. IRF (interferon regulatory factors). IRF-1 ist ein positiver, IRF-2 ein negativer Regulator. Sie bilden wegen ihrer deutlichen Sequenzhomologie eine Genfamilie. Das Zusammenspiel der beiden Faktoren verhindert vermutlich eine Überproduktion von IFN-β. Die biologische Aktivität ist durch die Bindung an den gleichen Rezeptor und entsprechende Induktion der gleichen Gene nahezu identisch mit IFN-α. Außerdem erhöht IFN-β die Synthese des niederaffinen IgE-Rezeptors CD23 und aktiviert Natural-Killer-Zellen sowie Suppressor-T-Lymphocyten. Als lipophiles Molekül eignet es sich zur lokalen Therapie von Tumoren. Wie IFN-α wird IFN-β zur Behandlung verschiedener Virusinfektionen verwendet. Außerdem zeigen Studien, daß mit IFN-β bei Patienten mit multipler Sklerose die Krankheitsschübe verringert und eine Verschlechterung des Zustands im späteren Stadium hinausgezögert werden kann. – Interferon β₂: IFN-β₂ weist Sequenzhomologie zu IFN-β auf; die antivirale Aktivität ist aber nur schwach oder nicht vorhanden. IFN-β₂ ist identisch mit Interleukin 6 (Interleukine).

Interferon γ, Abk.: IFN-γ, antigen induced interferon, immune interferon (IIF), macrophage activating factor (MAF), mitogen-induced interferon, pH₂-labile interferon, T cell replacing factor (TRF), type 2 interferon, wird von T-Zellen (vor allem TH1-Zellen und cytotoxischen T-Lymphocyten) und B-Zellen sowie Natural-Killer-Zellen synthetisiert. Das Protein ist ein Dimer mit Untereinheiten aus 143 Aminosäuren. Es wird als 166 Aminosäuren langes Vorläufer-Molekül mit einer 23 Aminosäuren umfassenden Signalsequenz synthetisiert. Aus dem primären Translationsprodukt werden durch unterschiedliche Glykosylierung 2 aktive Formen mit relativen Molekülmassen von 20.000 bzw. 25.000 hergestellt. Die Glykosylierung ist für die biologische Aktivität nicht erforderlich. Eine Homologie zu den beiden anderen Interferonen besteht nicht. Das Gen liegt auf Chromosom 12 (beim Menschen) und setzt sich aus 4 Exonen zusammen. Die Rezeptoren für IFN-γ (z.B. CD119) befinden sich auf sämtlichen Zellen außer den Erythrocyten. Nach Bindung des IFN-γ an den Rezeptor kommt es zur Endocytose der Rezeptor-Ligand-Komplexe. Wie für einige Interleukine, den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (insulin like growth factor) und TNF_α ist auch für IFN-γ eine lösliche Form des Rezeptors beschrieben worden. Die spezifische Induktion von Genen durch IFN-γ wird ähnlich wie bei IFN-α und IFN-β durch Elemente in der 5'-Region dieser Gene vermittelt, die auch ISRE (interferon stimulated response elements) genannt werden. IFN-γ inhibiert ebenfalls die virale Replikation, wirkt jedoch vorwiegend regulatorisch auf das Immunsystem. Es induziert die Expression von MHC-Molekülen, der TAP-Proteine (Peptid-Transporter) und von Untereinheiten der Proteasomen und erhöht dadurch die Fähigkeit zur Antigen-Präsentation. Daneben stimuliert IFN-γ auch die Expression der Rezeptoren für IgG (CD16, CD32, CD64) auf myeloiden Zell-Linien und CD4 auf T-Zellen. Für Monocyten und Makrophagen ist IFN-γ eines der wichtigsten Aktivierungssignale, es stimuliert die Sekretion des TNF_α sowie die Transkription koloniestimulierender Faktoren (GCSF und MCSF). IFN-γ hat sich u.a. zur Behandlung von Begleitinfektionen bei der chronischen Granulomatose sowie der chronischen Polyarthritis (Rheumatismus) als wirksam erwiesen, vielversprechend ist auch die Behandlung opportunistischer Infektionen bei AIDS. Die Hoffnungen bei der Behandlung von Tumoren haben sich bisher allerdings nicht erfüllt. Cytokintherapie, Gen-Medikament.

D.W./H.N./U.T./M.B.