Lexikon der Biologie: Lymphocyten-Aktivierung
Lymphocyten-Aktivierung w; durch Bindung des spezifischen Liganden und darauffolgende Kreuzvernetzung (cross linking) der Antigen-spezifischen Rezeptoren (B-Zell-Rezeptor, T-Zell-Rezeptor, Antigenrezeptoren) entstehen in Lymphocyten Signale, die in regulierter Abfolge bis in den Zellkern gelangen, um dort die Transkription bestimmter Gene und die Expression bestimmter Genprodukte (Genexpression, Translation) auszulösen. Dies führt zur Proliferation der für das Antigen spezifischen Lymphocyten (Clone-selection-Theorie; Ausnahmen s.u.), zu deren Differenzierung in immunologisch aktive Effektorzellen und kann in der Entwicklung sog. Gedächtniszellen resultieren. Die Aktivierung von Lymphocyten ist streng reguliert, und meist ist ein zweites Signal zusätzlich zur Kreuzvernetzung notwendig. Bei der Aktivierung von B-Lymphocyten (B-Zellen) unterscheidet man zwischen sog. Thymus-abhängigen Antigenen und Thymus-unabhängigen Antigenen. Thymus-unabhängige Antigene können B-Zellen ohne T-Zell-Hilfe aktivieren. Solche Antigene werden in 2 Gruppen aufgeteilt: 1) B-Zell-Mitogene, welche polyklonal, d.h. unabhängig von der Spezifität des Antigenrezeptors (z.B. bakterielle Lipopolysaccharide) aktivieren können, jedoch nicht zur Affinitätsreifung und zur Entwicklung von B-Gedächtniszellen führen. 2) Superantigene (z.B. bakterielles Flagellin), die durch extensive Kreuzvernetzung der spezifischen Antigenrezeptoren direkt aktivieren können. Bei der Aktivierung durch Thymus-abhängige Antigene erhält die B-Zelle das zweite, notwendige Aktivierungssignal (Costimulation) über die Interaktion von CD40 (CD-Marker) auf der B-Zelle mit CD40-Ligand (CD40L) auf der Helfer-T-Zelle (Helfer-Zellen). Dieser komplexe, durch eine Antigen-bedingte Vernetzung des B-Zell-Rezeptors ausgelöste Vorgang der intrazellulären Signalübertragung ist in Abb. 1 schematisch dargestellt.
T-Lymphocyten (T-Zellen) erkennen Antigene nur im Kontext des Haupt-Histokompatibilitäts-Komplexes (MHC). Hierbei ist die Interaktion der T-Zell-Membranproteine CD4 und CD8 (auf verschiedenen Subtypen von T-Zellen exprimiert) mit dem MHC-Komplex auf der Antigen-präsentierenden Zelle von Bedeutung. Das Membranprotein CD4 interagiert mit MHC-Komplexen der Klasse II, CD8 mit MHC-Komplexen der Klasse I. Für die Aktivierung benötigen T-Lymphocyten ebenfalls eine Costimulation, die über Interaktionen mit sog. professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (dendritische Zellen, B-Lymphocyten, Makrophagen) gegeben wird. Eine wichtige Rolle bei der T-Zell-Aktivierung spielen die costimulatorischen Membranproteine B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) und CTLA-4 auf der Oberfläche der Antigen-präsentierenden Zellen, die mit dem Rezeptor CD28 auf T-Zellen interagieren. Daneben gibt es noch weitere Molekülpaare, die in die Aktivierung involviert sind. Damit es überhaupt zu einer Wechselwirkung der genannten Rezeptor-Liganden-Paare kommen kann, ist die Bindung von Adhäsionsmolekülen (Adhäsine) wie LFA-1 (LFA) und CD2 auf T-Zellen an interzelluläre Adhäsionsmoleküle (ICAM-1, -2, -3; ICAMs) auf Antigen-präsentierenden Zellen erforderlich. Der genaue Mechanismus der initialen Aktivierung eines Lymphocyten ist noch nicht vollständig geklärt, könnte aber mit einer strukturellen Umordnung der Antigenrezeptoren auf der Zelloberfläche nach Antigenbindung zusammenhängen. Bei der Aktivierung von T-Zellen konnte gezeigt werden, daß die Kreuzvernetzung der T-Zell-Rezeptoren zur Akkumulation der Rezeptoren in sog. Lipid Rafts führt. Man nimmt an, daß sich an der Stelle der Interaktion mit der Antigen-präsentierenden Zelle eine sog. „immunologische Synapse" (bestehend aus akkumulierten Lipid Rafts) ausbildet, in der sich der Rezeptor in räumlicher Nähe mit aktivierenden Corezeptoren anreichert. Von besonderer Bedeutung sind in diesem Zusammenhang die Tyrosin-Kinasen. Es wird vermutet, daß ein Teil der Membran-proximalen cytosolischen Kinasen schon im unstimulierten Zustand mit dem Rezeptor assoziiert sind und eine basale phosphorylierende Aktivität ausüben, jedoch von regulatorischen Phosphatasen unter Kontrolle gehalten werden. Erst in einer Membranumgebung, von der bestimmte Phosphatasen ausgeschlossen sind bzw. in der aktivierende Corezeptoren angereichert sind, kommt es zum Erreichen eines Schwellenwerts an phosphorylierten Signalproteinen und damit zur Aktivierung (Phosphorylierung). Tyrosin-Kinasen der src-Familie (src-Kinasen), die über aktivierende Autophosphorylierung einen positiven „Feedback-Loop" einleiten können, spielen in diesen initialen Schritten eine wichtige Rolle. Eine Signal-abhängige Interaktion der Proteine wird durch reversible phosphorylierungsabhängige Bindungen über bestimmte Protein-Domänen gewährleistet. So enthalten z.B. die Signaluntereinheiten des B- und T-Zell-Rezeptors kurze Sequenzmotive, die sog. ITAMs, welche Tyrosinreste enthalten, die von bestimmten Tyrosin-Kinasen phosphoryliert werden können und in phosphoryliertem Zustand als Bindedomäne für Proteine mit sog. SH2-Domänen (SH-Domäne) dienen (z.B. src, Syk, Zap70). Neben der Tyrosin-Phosphorylierung spielen auch reversible Phosphorylierungen von Serin- und Threoninresten (Serin, Threonin), Proteinspaltungen und Translokationen sowie mobilisierte Calciumionen (Calcium) als second messenger (sekundäre Boten) eine wichtige Rolle. Der komplexe, durch eine Antigen-bedingte Vernetzung des T-Zell-Rezeptors ausgelöste Vorgang der intrazellulären Signalübertragung ist schematisch dargestellt ( vgl. Abb. ). Die Summe der Signaltransduktionskaskaden, sowohl bei der B- als auch der T-Zell-Aktivierung, resultiert in der spezifischen Aktivierung oder Inaktivierung von Transkriptionsfaktoren im Zellkern und damit in der Umstellung der Transkription. Bei korrekter Stimulierung führt dies zu spezifischer Differenzierung und Aktivierung. Nicht vollständige Signale oder von unreifen Lymphocyten empfangene Signale (B-Zell-Entwicklung, T-Zell-Entwicklung) führen in der Regel zu Anergie oder Apoptose. Aktivierte B-Zellen können als sog. Plasmazellen spezifische Antikörper (Immunglobuline) sekretieren und sind damit Teil der humoralen Immunabwehr (humorale Immunität). Aktivierte T-Zellen sind je nach Spezialisierung in der Lage, B-Zellen zu aktivieren, Cytokine zu sekretieren oder direkt cytotoxisch (Cytotoxizität) zu wirken.
A.F.
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Lymphocyten-Aktivierung
Schematische Darstellung der Vorgänge der intrazellulären Signalübertragung, die durch eine Antigen-bedingte Vernetzung 1 des B-Zell-Rezeptors, 2 des T-Zell-Rezeptors initiiert werden. Abb. 1 zeigt den B-Zell-Rezeptor-Komplex (BCR) mit 2 Igα-Igβ-Heterodimeren. Nach neuesten Untersuchungen (2000) ist jeweils nur 1 Igα-Igβ-Heterodimer mit dem B-Zell-Rezeptor assoziiert.
Ag Antigen, BCR B cell receptor (B-Zell-Rezeptor), CD45-PTP CD45-Protein-Tyrosin-Phosphatase, DAG Diacylglycerol, GEFs guanine nucleotid exchange factors, IP3 Inositoltriphosphat, ITAMs immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, NF-κB nuclear factor kappa B, NF-AT nuclear factor of activation in T cells, PKC Proteinkinase C, PLC-γ Phospholipase C-γ, TCR T cell receptor (T-Zell-Rezeptor) [verändert nach Drößler/Gemsa].
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