Lexikon der Biologie: Tumor-Nekrosis-Faktor
Tumor-Nekrosis-Faktor m, Abk. TNF, zu den Cytokinen zählendes Protein. Man unterscheidet: 1) TNFα: Cachectin, Cytotoxin (CTX), cytolytic factor, cytostatic factor, differentiation inducing factor (DIF), endogenous pyrogen (EP), haemorrhagic factor, macrophage cytotoxic factor (MCF), macrophage cytotoxin (MCT), monocyte cytotoxin, tumor cell cytotoxin, ein vorwiegend von Natural-Killer-Zellen, Mikrogliazellen, T-Lymphocyten und Makrophagen gebildetes immunregulatorisches Cytokin (Monokin) mit pleiotroper Wirkung ( vgl. Infobox ), insbesondere in der interzellulären Signaltransduktion. TNFα wurde 1975 als antitumoral wirkender Faktor entdeckt. Später konnte es kloniert und gentechnisch hergestellt werden. Der Faktor induziert u.a. die Bildung von Stickstoffmonoxid in Makrophagen und lokale Entzündungen, kann aber bei Überproduktion nach starker Infektion durch gramnegative Bakterien und Induktion durch Lipopolysaccharid (LPS) einen Zusammenbruch des Kreislaufs verursachen. TNFα dient der Abwehr viraler, bakterieller und parasitärer Infektionen und spielt auch bei Autoimmunreaktionen (Autoimmunkrankheiten) eine wichtige Rolle. TNFα wird nach Stimulation mit LPS, Interferonen, IL-2 (Interleukine), Bradykinin, GMCSF, Antigen-Antikörper-Komplexen (Immunkomplex), Substanz P und einer Reihe anderer Stimuli gebildet. Die Synthese kann u.a. durch Glucocorticoide, PgE2 (Prostaglandine), Vitamin D3 (Calciferol), IL-6, Cyclosporin A und TGFβ gehemmt werden. TNFα wirkt nicht Spezies-spezifisch. Eine Untereinheit des aktiven TNFα besteht aus 157 Aminosäuren (Vorläuferprotein umfaßt 223 Aminosäuren). Im Gegensatz zum humanen TNFα ist der murine Faktor glykosyliert. Neben der löslichen, frei im Plasma zirkulierenden Variante des Faktors findet man auch eine membranständige Form, die wahrscheinlich eine juxtakrine Wachstumskontrolle bewirkt. Die intramolekulare Disulfidbindung ist für die biologische Wirksamkeit von TNFα nicht wichtig. Das für TNFα codierende Gen ist 3,6 kb lang, enthält 4 Exonen und ist beim Menschen auf Chromosom 6, in unmittelbarer Nähe des TNFβ-Gens, lokalisiert. Die biologische Aktivität von TNFα wird über einen Rezeptor vermittelt, an den auch TNFβ bindet. 2 Rezeptoren existieren für TNF: einer (TNF-R55) findet sich auf einer Vielzahl von Zellen, der andere (TNF-R75) ist auf lymphoide und myeloide Zellen beschränkt. Die high-affinity-Form des Rezeptors (high-affinity-receptor) besitzt eine Dissoziationskonstante von 2,5·10–9 M, besteht aus 454 Aminosäuren (171 Aminosäuren extrazelluläre Domäne, 62 Aminosäuren Transmembranbereich, 221 Aminosäuren intrazelluläre Domäne) und zeigt Sequenzhomologie mit dem den Nerve growth factor (NGF) bindenden low-affinity-receptor. Interferon-γ erhöht die Rezeptorendichte, IL-1 und Phorbolester vermindern die Rezeptorenzahl. Neben low- und high-affinity-Rezeptoren konnten im Plasma und im Urin gelöste TNF-bindende Proteine (tumor necrosis factor binding proteins, TBP-I und TBP-II) nachgewiesen werden, die wahrscheinlich die Aktivität von TNFα modulieren. Wie jüngst festgestellt wurde, steigen die TNF-Werte im Serum von Malaria-Patienten (Malaria) kurz vor dem Auftreten der Fieberschübe an. Man vermutet deshalb, daß TNF diese Fieberschübe (Fieber) auslöst. Außerdem konnte kürzlich festgestellt werden, daß TNF, wenn er in unterschiedlichen Geweben exprimiert wird, verschiedene Wirkungen zeigt. So bewirkte TNF bei Nacktmäusen, denen TNF-bildende Zellen in das Gehirn implantiert worden waren, daß die Tiere jegliche Nahrungsaufnahme verweigerten und innerhalb weniger Tage starben. Außerdem förderte der Faktor das Wachstum des Fells. Am Hinterbein implantierte TNF-bildende Zellen hingegen verursachten die Bildung eines Tumors. Die klinische Anwendung von TNFα in der Tumortherapie (Krebs) wird zur Zeit in Frage gestellt, da die bisherigen Therapieergebnisse die Erwartungen nicht erfüllen konnten. Durch die Herstellung von mutantem TNF, der nur an einen der Rezeptoren bindet, wurde versucht, negative und positive Wirkungen zu trennen. Obwohl sich positive Effekte nicht eindeutig einem der mutanten Moleküle zuordnen ließen, könnten die Ergebnisse möglicherweise für die Entwicklung spezifischer Inhibitoren Bedeutung erlangen. Eine Anwendung von TNFα-Inhibitoren (TNF binding proteins, TBP) bei septischem Schock, Autoimmunphänomenen und Arthritis wird derzeit diskutiert. Zum Nachweis von TNFα werden in der Cytokin-Forschung L-929-Zellen verwendet. 2) TNFβ: Cytotoxin (CTX), haemorrhagic factor, Lymphotoxin (LT), natural killer cytotoxic factor (NKCF), natural killer colony-inhibitory activity (NKCIA), necrosin, u.a. nach Stimulation mit Interferonen oder IL-2 von aktivierten T-Lymphocyten gebildetes Cytokin, das nicht Spezies-spezifisch wirkt. TNFβ und TNFα zeigen eine Sequenzhomologie von 36%. Im Gegensatz zu TNFα spielt TNFβ keine Rolle bei der Ausprägung eines septischen Schocks, wohl aber bei der Wundheilung. Eine Untereinheit von TNFβ besteht aus 171 Aminosäuren und enthält, im Gegensatz zur TNFα, keine Disulfidbrücken. Das für TNFβ codierende Gen ist 3 kb lang, enthält 4 Exonen und ist beim Menschen, nahe dem TNFα-Gen, auf Chromosom 6 codiert. Die biologische Wirkung von TNFβ wird über dieselben Rezeptoren vermittelt wie die von TNFα. Die Verwendung von TNFβ in der Tumortherapie befindet sich noch im experimentellen Stadium. Zum Nachweis von TNFβ werden in der Cytokin-Forschung L-929-Zellen, zur Gewinnung von TNFβ werden RPMI1788-Zellen verwendet.
S.G./U.T./S.Kl.
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