Lexikon der Biologie: Nucleosomen
Nucleosomen [von *nucleo- , griech. sōma = Körper], aus Histonen und DNA (Desoxyribonucleinsäuren) aufgebaute Struktur (Histon-DNA-Partikel) von DNA eukaryotischer Zellen (Eucyte) – eine Untereinheit der Chromatinstruktur. Nucleosomen bilden sich an den DNA-Doppelsträngen (Doppelstrang) über deren ganze Länge in zum Teil speziesspezifischen Abständen von 140–200 bp (Basenpaare) aus, wobei sich DNA jedesmal um das aus je 8 Histonmolekülen (je 2 Moleküle der Histone H2A, H2B, H3 und H4) bestehende globuläre Proteinaggregat windet ( vgl. Abb. 1 ). Im Histonoktamer liegen H3 und H4 zentral, die etwas größeren H2A und H2B peripher. Nach intensiver Nuclease-Behandlung (Nucleasen) von Chromatin lassen sich die Nucleosomen als Histon-Oktamere mit 146 bp-DNA isolieren, die den Bereich der nucleosomalen DNA repräsentieren, welche am intensivsten mit den "core"-Histonen in Kontakt stehen. Die polyanionische DNA kommt hierbei in Kontakt mit den N-terminalen Bereichen der Histone, die im Nucleosom nach außen gerichtet sind. Durch Superspiralisierung (supercoil) kommt es zu einer weiteren Kondensation (Chromatinorganisation) der DNA: das Ergebnis ist eine perlschnurartige Anordnung, wobei jedoch die "Perlschnur" (= DNA) um (nicht durch) die "Perlen" (= Histonkomplexe) gewunden ist (Chromatin [Abb.]). – Die Histone galten viele Jahre lediglich als Verpackungsmaterial, um die eukaryotische DNA im Zellkern in Form von Nucleosomen und höheren Chromatinstrukturen zu kondensieren. Inzwischen ist jedoch klar, daß diese Chromatinstrukturen auch für die Regulation der Genexpression wichtig sind (Histon-Acetylierung). So ist die DNA für die Transkription durch "Verpacken" von Bindestellen für Transkriptionsfaktoren nicht zugänglich. Es existieren jedoch Regulatoren, die ihre Bindestellen auch in nucleosomaler DNA erkennen und dadurch eine Auflockerung (z.B. nucleosome disruption oder displacement) des reprimierten Chromatinzustands bewirken (Chromatinaktivierung). Dies kann die Assoziation weiterer Faktoren ermöglichen und in der Folge zur Transkriptionsaktivierung induzierbarer Gene führen ( vgl. Abb. 2 ). Solche Faktoren, die nicht an reprimierte nucleosomale DNA zu binden vermögen, bedürfen somit entweder der Hilfe der erwähnten Regulatoren, welche die Chromatinstruktur auflockern, oder aber sie können unmittelbar im Anschluß an die Replikation mit ihren noch nicht in Nucleosomen verpackten Bindestellen interagieren. Die genaue Lokalisation von Nucleosomen auf der DNA (nucleosome positioning) kann sich während der Aktivierung oder der Repression von Genen ändern. Insbesondere Nucleosomen, die im Bereich von Promotoren oder enhancern exakt positioniert sind, können eine regulatorische Funktion haben ( vgl. Abb. 3 ). So können Proteinfaktoren, die an weit auseinanderliegenden Bindestellen des Promotorbereichs gebunden sind, z.B. durch "Wegpacken" der dazwischenliegenden DNA in (positionierte) Nucleosomen in unmittelbare räumliche Nachbarschaft kommen, was dann regulatorisch wichtige Protein-Protein-Interaktionen ermöglichen kann. Der Promotorbereich von sog. permanent aktiven housekeeping genes verbleibt in einer "offenen Chromatinstruktur", was die Transkription solcher Gene erlaubt. Die Passage der RNA-Polymerase während der Transkription scheint keine völlige Dissoziation der Histone von der DNA zu erfordern, sondern die auftretenden sterischen Probleme werden wohl eher durch eine Konformationsänderung und Translokation der Nucleosomen vermieden. Nucleosomen-Phasing.
K.G./M.B./S.Kl.
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Nucleosomen
Abb. 1: Molekularer Bau eines Chromatinstrangs (Nucleofilament): kugelförmige Histonkomplexe (Nucleosomen) werden von der DNA-Doppelhelix umgeben.
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Nucleosomen
Abb. 2: Jahrelange biochemische und genetische Studien ergaben, daß es eine strenge Korrelation zwischen der Veränderung der Chromatinstruktur, der Modifikation von Histonproteinen und der Transkriptionsaktivität von eukaryotischen Genen gibt. Es gibt bislang mindestens 3 unterschiedliche Strategien, wie eukaryotische Zellen bei der Transkription Nucleosomen entfernen: a dauernde Entfernung oder Ausschluß von Nucleosomen. Dies bedeutet, daß der Promotor ständig nucleosomenfrei, also zugänglich für Transkriptionsfaktoren, ist, wie z.B. bei konstitutiv transkribierten Genen oder beim Hitzeschock-Promotor von Drosophila. b Im Fall der induzierten Entfernung von Nucleosomen ist sowohl die URS-Region (upstream regulatory sequence) als auch der eigentliche Promotorbereich (core) mit Nucleosomen bedeckt. Diese werden direkt oder indirekt vor der Genaktivierung durch regulatorische Faktoren entfernt, wie am Beispiel des Hefepromotors PHO5 (saure Phosphatase) gezeigt werden konnte. Die in diesem Fall positionierten Nucleosomen werden durch die Aktivierung der PHO2- und PHO4-Proteine – unabhängig von der DNA-Polymerase über einen unbekannten Mechanismus – entfernt. Ähnliches ist beim MMTV (mouse mammary tumor virus) und beim Tyrosinaminotransferase-Promotor der Ratte der Fall, die jeweils "Glucocorticoid-response-Elemente" (GRE) besitzen. Bei der Induktion durch Glucocorticoide werden die GRE-Regionen zugänglich für regulatorische Faktoren, indem die Nucleosomen sich ablösen. c Andere Gene benutzen eine Strategie, die aus beiden oben genannten Elementen besteht: dauernde und induzierte Entfernung von Nucleosomen, wie am Beispiel des Galactose-induzierbaren Promotors (GAL1/10) nachgewiesen wurde. Die Region, welche die Bindungsstelle für den induzierenden GAL4-Faktor enthält, ist mit dem konstitutiv bindenden regulatorischen Faktor GRF2 ("general recognition factor") besetzt, der diese Region nucleosomenfrei hält. Der eigentliche Promotorbereich hingegen mit der TATA-Box und der Transkriptionsstartstelle ist mit einem Nucleosom besetzt und zunächst nicht zugänglich. Während der Induktion werden die Nucleosomen entfernt. Die Veränderung der Chromatinstruktur ist nicht eine Folge oder gar eine passive Begleiterscheinung der Genaktivierung, wie lange angenommen wurde, sondern eher eine Voraussetzung dafür.
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Nucleosomen
Abb. 3: Schematische Darstellung einer möglichen Erleichterung der Interaktion von Transkriptionsfaktoren durch ein Nucleosom. Transkriptionsfaktoren, welche an DNA-Sequenzen gebunden haben, die in linearer DNA relativ weit auseinanderliegen, können durch Verpacken der dazwischenliegenden DNA in ein (oder mehrere) Nucleosom(en) in räumliche Nähe kommen und durch Protein-Protein-Interaktionen in Wechselwirkung treten, was regulatorisch bedeutsam sein kann.
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