Essay

Psychoneuroimmunologie

Uwe Tewes

Grundannahmen
Die Psychoneuroimmunologie ist ein interdisziplinärer Forschungsansatz zur Untersuchung der Frage, ob sich das Immunsystem weitgehend autonom reguliert oder ob seine Funktionen – vermittelt durch Nerven- und Hormonsystem – auch durch Erleben und Verhalten beeinflußt werden. Die Annahme einer autonomen Regulation des Immunsystems beruhte auf der Beobachtung, daß sich immunologische Vorgänge in vitro nachweisen lassen. Dem standen Beobachtungen entgegen, wonach Veränderungen der Immunfunktionen häufig mit Änderungen im psychischen System assoziiert sind. Verhaltenswissenschaftler und Psychosomatiker postulierten kausale Zusammenhänge, wie z.B., daß die sog. Typ-C-Persönlichkeit für Krebserkrankungen prädestiniert sei oder sich in einer körperlichen Erkrankung ein intrapsychischer Konflikt symbolisch manifestiere. Biologische Erklärungen dafür, wie es zu derartigen Beziehungen kommen könne, gab es jedoch nicht. Nicht zu widerlegen war die Vermutung, daß Änderungen in den Lebensumständen und im Verhalten sowohl die körperliche Gesundheit als auch die psychische Verfassung beeinflussen können. In den letzten Jahren vermehrten sich die Hinweise dafür, daß das Immunsystem einen wesentlichen Beitrag zur Aufrechterhaltung der physiologische Homöostase leistet. Botenstoffe des Immunsystems informieren das zentrale Nervensystem über immunologische Aktivitäten und deren Veränderungen, und das Nervensystem kontrolliert immunologische Funktionen über Nervenendigungen in den lymphatischen Organen und rezeptorvermittelt über Botenstoffe der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse und des sympathischen Nervensystems (Nervensystem und Immunsystem, funktionale Gemeinsamkeiten). Hugo O. Besedowski war einer der ersten, der ein Netzwerk komplexer immuno-neuro-endokriner Kommunikationsvorgänge postulierte und folgende Systemeigenschaften beschrieb: 1) Das Immunsystem hat Merkmale eines rezeptorspezifischen Sinnesorgans, das das Zentralnervensystem über antigenbedingte Veränderungen seiner Funktionen informiert. 2) Die adäquate immunologische Reaktion auf Antigene wird durch immuno-neuroendokrine Regelkreise gesteuert. 3) Das Immunsystem produziert hormonähnliche Substanzen und beeinflußt auf diese Weise die Steuerung des neuroendokrinen und metabolischen Anpassungsprozesses während entzündlicher, infektiöser und neoplastischer Veränderungen im Organismus.
In vereinfachter Form läßt sich dieses Netzwerk wie folgt darstellen ( Abb. ):

Funktionale Verbindungen
Inwieweit können Immunfunktionen vom Nervensystem entweder unmittelbar oder indirekt auf dem Umweg über das Hormonsystem beeinflußt werden? Wesentlich Erkenntnisse kommen in diesem Zusammenhang aus dem Bereich der Streßforschung (Streß). Die Abstimmung zwischen der psychoendokrinologischen Streßreaktion und der Immunreaktion erfolgt vor allem durch das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), das im Hypothalamus und einigen anderen Hirnregionen produziert wird und die Hypophyse zur Abgabe von ACTH stimuliert, die wiederum die Nebennierenrinde zur Abgabe von Cortisol anregt. Cortisol steuert nicht nur zahlreiche Stoffwechselvorgänge sondern ist auch ein Immunregulator und Entzündungshemmer. In den primären und sekundären immunologischen Organen wie Knochenmark, den Lymphknoten, Milz und Thymus, entwickeln sich die Immunzellen. Die Funktion dieser Organe wird nicht nur durch Hormone wie das Cortisol beeinflußt, sondern die Organe sind auch durch Fasern des autonomen Nervensystems innerviert. Auf diese Weise können zelluläre immunologische Funktionen wie Zellreifung, Zellaktivierung, Proliferation, Differenzierung, Migration, Rezeptorexpression oder Sezernierung von Cytokinen durch Neurotransmitter beeinflußt werden.
So hat sich z.B. zeigen lassen, daß immunologische Prozesse durch Stimulationen oder Läsionen im peripheren oder Zentralnervensystem verändert werden, wobei verschiedene kortikale Gebiete unterschiedliche immunmodulatorische Funktionen haben. Läsionen im linken frontoparietalen Kortex hemmen beispielsweise die Aktivität der NK-Zellen und vermindern die T-Zell-Antwort. Läsionen im rechten Neokortex steigern hingegen dieselben Funktionen. Die Immunfunktionen werden aber auch durch verschiedene Hormone, Neurotransmitter und Neuropeptide des Gehirns beeinflußt (Hormone und Immunfunktionen). Während das Nervensystem mit seiner Empfänglichkeit für Außenreize durch Botschaften an das Hormonsystem und Immunsystem versucht, die Komponenten des Gesamtorganismus auf die Bewältigung externer Einflüsse abzustimmen, informiert das Immunsystem die beiden anderen Systeme über seine Aktivitäten und Beanspruchungen, damit die Gesamthomöostase des Organismus aufrecht erhalten werden kann. Diese Abstimmungen sind erforderlich und manchmal lebensnotwendig, weil Immunreaktionen sehr hohe Anforderungen an den Metabolismus stellen. So reagiert beispielsweise die Hypophyse mit vermehrter ACTH-Ausschüttung und erhöht damit die Corticosteronwerte im Blut, wenn sie durch IL-1 oder IL-6 stimuliert wird. Immunkomeptente Zellen sind aber auch selbst in der Lage, Hormone zu produzieren. Einen Corticosteronanstieg konnte man beispielsweise auch dann noch bei Mäusen beobachten, nachdem ihnen die Hypophyse entfernt worden war, wenn man sie dann mit einem Virus infizierte, um auf diese Weise die Aktivität des Immunsytems zu stimulieren. Auch können Leukozyten durch CRF stimuliert werden, ACTH und Endorphine zu synthetisieren. Da im Falle starker Belastungen des Immunsystems auch über das Nervensystem eine Veränderung des Krankheitsverhaltens bewirkt werden muß, die den Organismus davor schützt, sich durch falsches Verhalten zu überfordern, informiert das Immunsytem das zentrale Nervensytem über Botenstoffe oder über die Stimulation autonomer und sensorischer Nervenbahnen über Veränderung seiner Aktivitäten. So können beispielsweise Immunzellen mit Hilfe von Cytokinen, mit denen sie sonst untereinander kommunizieren, über das Blut, den Vagus und den Endkern des Tractus solitarius auch Nachrichten an das Gehirn weiterleiten. Sofern sie über das Blut in das Gehirn eindringen, ist die Blut-Hirn-Schranke dabei kein Hindernis. Manche Cytokine können sie ohnehin passieren, für andere wird die Schranke bei Entzündungen oder Erkrankungen durchlässiger. Indirekt können sie Wirkungen durch die Schranke erzielen, indem sie Zellen der Innenwand von Hirngefäßen veranlassen, im umgebenden Hirngewebe andere Signalmoleküle freizusetzen. Experimentell ließ sich beispielsweise nachweisen, daß Mikroinjektionen von Alpha-IFN (Interleukin) die Aktivitäten von Nervenzellen im Kortex, Hippocampus und Hypothalamus verändern. Mit Alpha-IFN behandelte Patienten leiden vermehrt unter Appetitmangel, Müdigkeit und vielfältigen Schmerzbeschwerden. Die Botenstoffe des Immunsystems können auch Fasern, die vom limbischen System zum Hypothalamus, Locus coeruleus und anderen Teilen des Hirnstammes führen, stimulieren und damit emotionale Reaktionen und insbesondere die Streßverarbeitung unmittelbar beeinflussen. Insgesamt mehren sich die Hinweise dafür, daß unter akutem Streß auch das Immunsystem aktiviert wird. Neben einer physiologischen Aktivierung der körpereigenen Ressourcen zur Abwehr von äußeren Gefahren werden im peripheren Blut vermehrt NK-Zellen bereitgestellt und aktiviert, die im Falle einer Verletzung sofort die Bekämpfung eingedrungener Fremdsubstanzen aufnehmen und den Heilungsprozeß unterstützen können. Bei chronischem Streß kommt es hingegen neben einer Beeinträchtigung physiologischer Funktionen durch Dysregulation nervaler und humoraler Prozesse vermutlich auch zu einer Schwächung der immunologischen Abwehr. Bei Gefahren “von innen”, auf die zuerst das Immunsystem reagiert, wird deren Abwehr Priorität eingeräumt. Die parasympathischen Aktivitäten zum Ausbau der Energiereserven des Körpers werden aktiviert. Der Organismus entwickelt ein vermehrtes Bedürfnis nach Ruhe und Schlaf. Die Stimulierung des limbischen Systems durch Botenstoffe des Immunsystems, die bei immunologischen Abwehrreaktionen freigesetzt werden, lösen ein Verhalten aus, das Erholung und Heilung unterstützt. So konnte beispielsweise gezeigt werden, daß IL-1 schlaffördernd wirkt und das Explorationsverhalten von Tieren vermindert.

Methoden
Studien, in denen Funktionen des Immunsystems pharmakologisch oder neurophysiologisch massiv verändert werden, sind aus ethischen Gründen nur am Tiermodell möglich. In Humanstudien konzentriert man sich in erster Linie auf Korrelations- und Interventionsstudien, sowie auf Streß- und Konditionierungsexperimente. Untersuchungen von Zusammenhängen zwischen psychischen Faktoren und immunologischen Veränderungen lassen allerdings keine kausalen Erklärungen zu, da Erleben und Verhalten einerseits sowie Immunfunktionen andererseits einander wechselweise beeinflussen können und beide Ebenen außerdem durch dritte Einflußgrößen, wie Ernährung, Lebensgewohnheiten, Konsum legaler oder harter Drogen determiniert sein können. Der Aussagewert von Interventionsstudien, in denen beispielsweise die Auswirkungen psychologischer Behandlungen auf Immunfunktionen und Krankheitsverläufe untersucht werden, ist häufig dadurch eingeschränkt, daß eine Parallelisierung von Behandlungs- und Kontrollgruppen nach allen therapeutisch relevanten Merkmalen kaum möglich ist. In Streßexperimenten kann hingegen unter standardisierten Bedingungen geprüft werden, welche Auswirkungen genau definierte Stressoren auf Immunfunktionen haben. Aus diesem Bereich liegen bisher besonders zahlreiche Untersuchungen vor. In Konditionierungsexperimenten mit Tieren (zumeist Ratten) injiziert man in der Regel eine immunkompetente Droge wie Cyclophosphamid als unkonditionierten Stimulus. Die unkonditionierten Reaktionen sind in diesem Fall Übelkeit und Immunsuppression. Der ursprünglich neutrale Reiz ist eine Saccharinlösung, die die durstig gehaltenen Tiere im zeitlichen Zusammenhang mit der Cyclophosphamidinjektion zu sich nehmen. Nach Abschluß der Konditionierung reagieren die Tiere auf die Sacchrinlösung mit einer konditionierten Immunsuppression und zusätzlich mit einer konditionierten Geschmacksaversion. Überzeugende Ergebnisse aus Konditionierungsuntersuchungen am Menschen sind bisher allerdings nicht bekannt.

Ergebnisse und klinische Relevanz
In inzwischen sehr zahlreichen Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß akuter Streß eher stimulierend auf Immunfunktionen wirkt, während chronischer Streß eher mit Immunschwäche assoziiert ist. Ob diese Effekte für den Menschen auch klinisch bedeutsam sind, kann gegenwärtig noch nicht beurteilt werden. Untersucht werden meistens die Lyphozytenzahlen im peripheren Blut sowie deren Aktivität. Die Tatsache, daß deren Veränderungen unter experimentellen Bedingungen statistisch signifikant sind, besagt nichts darüber, ob sie auch biologisch relevant sind. Die Schwankungen könnten innerhalb des Normalbereichs liegen und von anderen Teilsystemen des Immunsystems kompensiert werden. In lokalen Bereichen des Immunsystems scheinen sich allerdings auch beim Menschen gesundheitlich relevante Veränderungen unter chronischem Streß nachweisen zu lassen. So konnte in größeren Studien an mehreren hundert Probanden gezeigt werden, daß die Zahl der Erkältungskrankheiten mit dem Ausmaß von erlebtem Streß deutlich zunahm. In verschiedenen Interventionsstudien wurden der Krankheitsverlauf und die Überlebensraten bei Krebspatienten mit und ohne psychosoziale Betreuung verglichen, wobei die behandelten Patienten günstigere Verläufe aufwiesen. Diese Untersuchungen wiesen allerdings keinen sehr hohen methodischen Standard auf. Klinisch bedeutsame Erkenntnisse sind eher aus Untersuchungen über die Zusammenhänge zwischen Immunfunktionen und Störungen vitaler Grundfunktionen zu erwarten. Entzündliche degenerative Autoimmunerkrankungen, wie verschiedene Allergien, Asthma, Multiple Sklerose, chronischer Entzündungsschmerz oder Rheumatoide Arthritis, haben vermutlich neuroimmunologische Komponenten, die den Verlauf und die Chronifizierung dieser Krankheiten mitbestimmen. Die immunologische Aktivitäten stehen auch in enger Wechselbeziehung zum Schlaf. Schlafentzug wirkt immunsuppressiv, und die Stimulierung immunologischer Aktivitäten bei Infektionen fördert den Slow-Wave-Sleep. Möglicherweise hat der Schlaf unter anderem die Funktion, die gegenseitigen Beeinflussungen von Nerven- und Immunsystem zu fördern.

Literatur
Besedowsky, H. O. (1992). Psychoneuroimmunology – an Overview. In: Schmoll, H.-J., Tewes, U. & Plotnikoff, N. P. (Eds.). Psychoneuroimmunology: Interactions between Brain, Nervous System, Behavior, Endocrine and Immune System (pp 13-16). Lewiston, NY: Hogrefe & Huber.
Glaser, R. & Kiecolt-Glaser, J. (Eds.) (1994).Human Stress and Immunity. San Diego: Academic Press.
Schedlowski, M. & Tewes, U. (Hrsg.) (1996). Psychoneuroimmunologie. Heidelberg: Spektrum Akademischer Verlag.
Sternberg, E. M & Gold, P. W. (1997). Psyche, Stress und Krankheitsabwehr. Spektrum der Wissenschaft, 11, 64-71.

Abb. Psychoneuroimmunologie. Das neuroimmunologische Netzwerk (nach Besedowski, 1992).