Essay

Psychopharmakologie

T. Elbert & B. Rockstroh

Psychopharmakologie untersucht und beschreibt die Wirkungsweisen von psychoaktiven Substanzen bei Mensch und Tier und deren Anwendungen mit therapeutischer Zielsetzung. Psychopharmakologie bezeichnet somit das spezielle Gebiet der Pharmakologie, das sich auf die pharmakologischen Kenntnisse zentralnervös wirksamer Substanzen mit Wirkungen auf die Psyche konzentriert, während sich Pharmakopsychiatrie sowohl auf die Erforschung der für die Psychiatrie zu nutzenden therapeutischen Wirkungsqualitäten von Psychopharmaka, als auch auf die Manifestation psychischer Störungen durch Pharmaka erstreckt. Damit Medikamente (also chemisch spezifizierte Substanzen) als Psychopharmaka bezeichnet werden dürfen, müssen sie drei definitorischen Kriterien genügen: sie müssen obligatorisch psychotrope Effekte haben und wegen dieser Effekte gezielt eingesetzt werden.
Als psychotrop oder psychoaktiv werden diejenigen chemischen Stoffe bezeichnet, die über ihre zentralnervösen Effekte auf Verhalten und Erleben wirken. Zu dieser Kategorie psychoaktiver Substanzen gehören Psychopharmaka als Gruppe von Substanzen, die wegen ihrer psychoaktiven Wirkungen therapeutisch eingesetzt werden. Eine andere Gruppe psychoaktiv wirkender Substanzen, deren Einsatz nicht primär therapeutisch ist, wohl aber durch ihre Erlebens- und Verhaltenswirkungen motiviert wird, werden als Genuß- oder Suchtmittel, soziale Drogen oder Rauschdrogen bezeichnet.

Klassifikation psychytroper Substanzen
Psychotrope Substanzen lassen sich prinzipiell nach unterschiedlichen Kriterien ordnen und zu Substanzklassen zusammenfassen: Nimmt man als Klassifikationsprinzip die Wirkungen auf das Zentralnervensystem, so lassen sich psychotrope Substanzen nach unspezifisch dämpfenden (z.B. Narkosemittel, Äthylalkohol, Hypnotika), unspezifisch aktivierenden (z.B. Coffein, Strychnin) und selektiv modulierenden (aktivierenden oder dämpfenden) Substanzen einteilen. Die letzte Gruppe, neurowissenschaftlich wie therapeutisch von zentralem Interesse, schließt diejenigen Substanzen ein, die gezielt und wissenschaftlich begründet zur Linderung neurologischer Störungen (z.B. Antiparkinson-Mittel, Antiepileptika) und psychischer Störungen (z.B. Neuroleptika, Antidepressiva) eingesetzt werden. Während Klassifikationskriterien wie Ähnlichkeit der chemischen Struktur oder Einteilung nach legalen und illegalen psychoaktiven Substanzen mit sehr spezifischen Zielsetzungen sinnvoll sein können, setzt sich aus klinisch-psychologischer und psychiatrischer Perspektive vor allem eine Einteilung nach Psychopharmaka im engeren und weiteren Sinne durch. Psychopharmaka im engeren Sinne müssen per definitionem obligatorisch psychotrope Wirkungen entfalten und wegen dieser gezielt zur Linderung oder Heilung psychischer Störungen eingesetzt werden. Dieser Kategorie werden zugerechnet Neuroleptika als Substanzen, die vor allem bei der Behandlung psychotischer Zustände eingesetzt werden. Antidepressiva, als Substanzen, die vor allem bei der Behandlung von depressiven und manischen Zuständen eingesetzt werden, Benzodiazepine als Substanzen, die vor allem bei der Behandlung von Angst- und Unruhe-Zuständen eingesetzt werden; Psychostimulantien, sofern sie zur Behandlung von Störungen wie Narkolepsie oder kindlicher Hyperaktivität eingesetzt werden. Psychopharmaka im weiteren Sinne haben zwar obligatorisch psychotrope Wirkungen, werden jedoch nicht gezielt zur Behandlung psychischer Störungen eingesetzt. Dies gilt für Schlafmittel (Hypnotika), Analgetika (Schmerzmittel); Psychostimulantien, die zur Aktivierung und Erzielung bestimmter psychischer Zustände (meist selbst) appliziert werden (z.B. Amphetamine, Kokain), Psychotomimetika, d.h. Rauschmittel, die gezielt eingenommen werden, um Veränderungen des Denkens, der Wahrnehmung und des Bewußtseins hervorzurufen (z.B. Meskalin, LSD und andere Halluzinogene). Der Gruppe Psychopharmaka im weiteren Sinne gehören jedoch auch Substanzen an, die zur Behandlung primär neurologischer Störungen dienen wie Antiepileptika (Antikonvulsiva). Aus neurowissenschaftlicher Perspektive schließlich ließen sich Psychopharmaka nach den Botenstoffsystemen einteilen, mit denen die betreffende Substanz primär interagiert. Diese Klassifikation weist Neuroleptika und Antiparkinson-Mittel der Gruppe von Substanzen zu, die primär mit dem dopaminergen System interagiert, Antidepressiva und Psychostimulantien der Gruppe, die insbesondere mit dem noradrenergen und serotonergen System interagiert, Tranquilizer, Hypnotika, Aktikonvulsiva und Alkohol der Gruppe, die primär mit dem GABAergen System interagiert, Opiate (analgetisch wirksame Morphinderivate) der Gruppe von Substanzen, die die Wirkung von Endorphinen simulieren, Psychotomimetika der Gruppe, die primär auf das serotonerge System wirkt. Neurowissenschaftliche und psychopharmakologische Forschung, die häufig die Wirkung ein und desselben Psychopharmakon auf verschiedene Transmittersysteme dokumentiert ebenso wie Erkenntnisse, daß an Veränderungen des Erlebens und Verhaltens im Sinne psychischer/psychiatrischer Störungen immer mehr als nur ein Transmittersystem beteiligt ist, lassen diese Einteilung jedoch als unzureichend erscheinen. (Für eine Klassifikation nach Verhaltenswirkungen siehe Stichwort Pharmakopsychologie).
Die genannten Substanzklassen umfassen jeweils eine Reihe von Psychopharmaka. Zur genaueren Kennzeichnung läßt sich ein Pharmakon jeweils mit drei verschiedenen Begriffen kennzeichnen, der Definition der chemischen Struktur, dem Freinamen (generic name oder international nonproprietory name, INN), und dem Handelsnamen. Ein bekanntes Beispiel ist Diazepam, eine Substanz aus der Klasse der Benzodiazepine ( Abb.1 ).

Themengebiete der Psychopharmakologie
1) Wissen um die neurobiologischen Grundlagen der Wirkungsweise psychoaktiver Substanzen. Dies betrifft sowohl pharmakologisches Wissen um Aufnahme, Absorption/Resorption, Verteilung und Abbau der Substanz, also Pharmakokinetik, sowie ferner Wissen um Barrieren zwischen der Substanzaufnahme und deren Wirkung im Gehirn, wie etwa die Blut-Hirn-Schranke, als auch Wissen um die Wirkung und Wechselwirkung der Substanz an den Rezeptoren der zentralnervösen Neurotransmittersysteme und Neuropeptide (dies wird als Pharmakodynamik bezeichnet). Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sind über die Lebensspanne ebenso wenig konstant wie die Erlebens- und Verhaltensmerkmale, in denen zentralnervöse und psychische Störungen sich manifestieren (ein diagnostisches Problem). Bei Wahl der Substanz und Dosierung sind also Besonderheiten des sich entwickelnden, kindlichen Organismus in Aufnahme, Verstoffwechselung und Wirkung von Psychopharmaka ebenso zu beachten wie altersbedingte strukturelle und funktionelle Veränderungen im Gehirn. Die pharmakodynamischen Wirkungen von Psychopharmaka am Rezeptor werden über ihre elektrochemische Passung und Affinität erklärt und differenziert nach Agonisten (die den Rezeptor wie der körpereigene Neurotransmitter oder Ligand stimulieren), kompetitiven und nicht-kompetitiven Antagonisten (die den Rezeptor für endogene Liganden durch hohe Affinität blockieren bzw. durch Veränderung der Rezeptorkonformation eine Komplexbildung mit endogenen Liganden verhindern).
2) Wissen um die erwünschten und unerwünschten Wirkungen spezifischer Substanzklassen bei der Behandlung psychiatrischer und klinisch-psychologischer Störungen. Dies betrifft im wesentlichen Psychopharmaka im engeren und im weiteren Sinne, d.h. Neuroleptika, Antidepressiva, Benzodiazepine/Tranquillizer, Barbiturate, Analgetika. Dieser Themenbereich muß auch die Diskussion der Indikationsstellung einbeziehen. Diese erscheint bei Neuroleptika eindeutig zu sein, während bei Antidepressiva, Analgetika und Tranquillizern/Hypnotika bereits eine Einschränkung auf bestimmte Formen bzw. Ausprägungen (Schwere) der Störung gerechtfertigt erschiene (s.u.).
Die Klassifikation in Substanzklassen aus klinischer Perspektive nach Psychopharmaka im engeren und weiteren Sinne bedeutet weder, daß es sich jeweils um chemisch gleiche oder ähnliche Substanzen handelt, noch, daß diese Substanzen ausschließlich zur Behandlung einer spezifischen Störung eingesetzt werden. Richtlinie für die Wahl einer Substanzgruppe bilden eher bekannte Wirkungen auf Erleben und Verhalten. In der psychiatrischen Praxis werden z.B. Neuroleptika mit dämpfendem Wirkungsprofil auch bei Störungen im Alter, Unruhezuständen, Schlafstörungen, Schmerzzuständen oder agitierten Depressionen eingesetzt; Antidepressiva mit stimmungsaufhellender Komponente finden sich auch in der Behandlung von schizophrenen Patienten, etc.
Die Evaluation der therapeutischen Effizienz einer Substanz muß eine spezifische und anderen Verfahren überlegene Wirkung berücksichtigen. Eine solche Prüfung der Wirksamkeit erfolgt nach Definition der erwarteten Verhaltens- und Erlebensänderungen (als abhängige Variable) durch den Vergleich von Verum und Plazebo, d.h. durch den von Personengruppen, die die Wirksubstanz erhalten, und Personengruppen, die eine unwirksame Substanz, ein Plazebo, oder eine alternative, nicht-pharmakologische Behandlung erfahren. Alle unspezifischen Bedingungen außer der Wirksubstanz sind im Gruppenvergleich konstant zu halten. Im allgemeinen liegen zumindest zu Substanzklassen, wenn nicht zu einzelnen Präparaten – zahllose solchermaßen ‚kontrollierter' Studien zugänglich, deren Ergebnisse allerdings nicht immer einheitlich und zum Teil auf widersprüchlich sind. Ein kritischer Vergleich der Studien sowie die wenigen vorliegenden Metaanalysen legen die Annahme nahe, daß für viele psychische Störungen der therapeutische Nutzen der eingesetzten Psychopharmaka relativ zu den unerwünschten Wirkungen nicht klar und ausreichend erscheint. Dies gilt insbesondere dann, wenn man davon ausgeht, daß Nebenwirkungen den Plazebo-Effekt verstärken und praktisch nie Plazebos verabreicht werden, die ähnlich stark unerwünschte Beeinträchtigungen mit sich bringen wie das Verum. ( Abb. 2 )

Die Stärke des Plazebo-Effektes über die Studien hinweg korreliert fast perfekt mit der beobachteten Wirkung des Verums (aus: Kirsch & Sapirstein, Juni 1999, Prevention and Treatment, eine peer-reviewed on-line-Zeitschrift der American Psychological Association: journals.apa.org/prevention, s. auch Science, Vol. 284, p. 238, 1999).
3) Ein weiterer Forschungsbereich der Psychopharmakologie betrifft Veränderungen der Substanzwirkung über die Zeit bzw. Applikationsdauer. Dies könnte als Teil der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik betrachtet werden, steht aber auch in enger Verbindung zur Erforschung der Grundlagen von Substanzabhängigkeit (Sucht). Veränderungen der Wirksamkeit auf Erleben und Verhalten etwa von Opiaten, Barbituraten oder Alkohol mit der Dauer der Einnahme sind über zelluläre und metabolische Toleranz zu erklären. Aber auch an externe Reize konditionierte zentralnervöse Reaktionen als Grundlage von Entzugserscheinungen, paradoxen oder überschießenden Reaktionen sind inzwischen bekannt (z.B. bei Heroin). Obwohl für Psychopharmaka im engeren Sinne kein Abhängigkeitspotential im Sinne von Toleranz und Entzugserscheinungen berichtet wird, fehlen Studien zum Verlauf der Psychodynamik über die meist langjährige Einnahme hinweg.

Wirkungsspektren und Einsatz einzelner Psychopharmaka
1) Primärer Indikationsbereich der Neuroleptika sind im allgemeinen psychotische Störungen, insobesondere Schizophrenien. Erlebens- und Verhaltensbeeinträchtigungen, die durch Psychopharmaka gelindert werden sollen, umfassen sog. Positivsymptome wie Denk- und Wahrnehmungsstörungen (Wahn, Halluzinationen), Ich-Störungen und Affektstörungen, als auch sog. Negativsymptome wie Affekt- und Antriebsarmut, Anhedonie, sozialer Rückzug, Abulie der Alogie. Pharmakologisch beeinflußt werden soll auch der in der Mehrzahl der Fälle phasenweise Verlauf im Sinne einer Rezidivprophylaxe. Die verschiedenen zu Neuroleptika gerechneten Substanzklassen (Phenothiazine, Butyrophenone, Indolderivate, atypische Neuroleptika) wirken vor allem an der dopaminergen Synapse im Sinne einer Blockade und Sensitivitätsreduktion dopaminerger Rezeptoren (je nach Substanz sind unterschiedschliche DA-Rezeptoren mehr oder weniger betroffen). Eine symptomgenerierende Veränderung des Dopaminsystems wurde bisher nicht nachgewiesen. Die Mehrzahl kontrollierter Studien berichtet antipsychotische und dämpfende (symptomlindernde und rückfallprophylaktische) Wirkungen von Neuroleptika im Vergleich zu Plazebo oder keiner Medikation, wobei im wesentlichen Positivsymptome verändert werden. Eindeutig dokumentiert sind unerwünschte Wirkungen der Neuroleptika, insbesondere extrapyramidalmotorische und vegetative Nebenwirkungen.
2) Antidepressiva werden zur Linderung depressiver Symptome eingesetzt (die Stimmung, Antrieb, psychomotorische Verlangsamung, Schlaf- und Appetitstörungen umfassen). Weder psychologische (lerntheoretische, kognitive) noch biologische ätiologische Modelle (Rhythmusstörung, Catecholaminrezeptorsensitivität) vermögen Merkmale der Depression (z.B. Verlauf, Auslöser) ausreichend zu erklären. Antidepressiva werden nach ihren Wirkungen auf Erleben und Verhalten beurteilt, je nachdem bzw. inwieweit sie depressionslösend und stimmungsaufhellend bzw. psychomotorisch aktivierend oder angstdämpfend wirken. Pharmakodynamisch wirken die Gruppen antidpressiver Substanzen (MAO-Hemmer, Tri- und tetracyklische, oder atypische Antidepressiva) in unterschiedlichem Maße agonistisch und stimulierend auf noradrenerge und serotonerge Synapsen bzw. auf den Abbau catecholaminerger Rezeptoren. Diese und gekoppelte Effekte auf andere Neurotransmitter, z.B. Acetylcholin, erklären vegetative Nebenwirkungen.
3) Benzodiazepine (Prototyp Valium) und Barbiturate wirken agonistisch auf Untereinheiten des GABA-Rezeptors und modulieren dessen hemmende Wirkung. Neben unspezifischer psychomotorischer Dämpfung ist eine Konsequenz verstärkter inhibitorischer Prozesse (z.B. im Frontalkortex) das Erleben der Anxiolyse. Eine pharmakologische Beeinflussung von Ängsten erscheint nur in besonderen Fällen indiziert (Hyperarousal im Locus coeruleus löst Angstattacken und Furchtreaktionen aus). Aufgrund des fließenden Übergangs zwischen angstlösenden und angsterzeugenden Wirkungen von Präparaten, die den GABA_A-Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex aktivieren, wurde reduktionistisch spekuliert, daß ein quantitatives und/oder qualitatives Defizit des inhibitorischen Transmitters GABA bei Angststörungen vorliege. Die kurzfristig symptomlindernde Wirkung von Benzodiazepinen, deren Abhängigkeitspotential und das langfristige Verhindern von Verhaltensänderungen zur Anxiolyse lassen die psychopharmakologische Behandlung von Ängsten mit Benzodiazepinen problematisch erscheinen (bzw. definieren einen sehr begrenzten Indikationsbereich). Erfolgreicher ist die Behandlung von Angststörungen aus lern-, emotions- und kognitionspsychologischen Erklärungsmodellen heraus. Ähnliche Skepsis gilt dem Einsatz von Benzodiazepinen und Barbituraten zur Behandlung von Schlafstörungen: Abgesehen davon, daß sich die meisten Schlafstörungen nicht als Konsequenz verminderter GABA-Wirkung erklären lassen, verändern Benzodiazepine und Barbiturate das normale Schlafprofil in einer Weise, die selbst als Schlafstörung zu kennzeichnen wäre bzw. erlebt wird – REM-Suppression, REM-rebound,
Weder die den Schlafrhythmus steuernden internen Prozesse (LC-FTG-Balance, Nc Suprachiasmaticus) noch Schlafstörungen aufgrund externer Faktoren (jet lag, Schlafhygiene) werden durch Benzodiazepine oder Barbiturate beeinflußt. Neben dem Abhängigkeitsrisiko aufgrund metabolischer Toleranzentwicklung bergen Barbiturate aufgrund ihrer stärkeren inhibitorischen Wirkungen auch auf vegetative Zentren im Hirnstamm (Atmung, Kreislauf) die Gefahr lebensgefährlicher Vergiftungen (Suizidrisiko).
4) Analgetika , d.h. Pharmaka zur Bekämpfung von Schmerzen, werden hinsichtlich ihrer psychotropen Wirkung eingeteilt nach Morphinderivaten und "peripher" oder "schwach" wirksamen Analgetika. Die zuerst genannte Gruppe wirkt analgetisch vor allem über die agonistische Wirkung an Endorphin-Rezeptoren entlang der afferenten schmerzleitenden Bahnen, den Hinterhornwurzeln des Rückenmarks und met- und mesencephalen Zentren sowie im Limbischen System. Im Rückenmark hemmen Morphine die Ausschüttung von Substanz P, einem zentralen chemischen Stoff, der bei Nozen afferent Schmerzerleben vermittelt. Dies erklärt, daß Morphinderivate vor allem das Schmerzerleben, nicht jedoch die Schmerzlokalisation beeinflussen. Die zusätzliche hemmende Wirkung im Hirnstamm erklärt darüber hinaus Nebenwirkungen wie Übelkeit, Miosis, Hypotonie und (lethale) Atemdepression). Sogenannte ‚periphere' Analgetika wie Salicylsäure-, Anilin- oder Pyrazol-Derivate wirken sekundär analgetisch über ihre entzündungs- und temperatursenkenden Wirkungen.

Literatur
Elbert, T. & Rockstroh, B. (1993). Psychopharmakologie (3. Aufl.). Göttingen: Hogrefe.
Bloom, F. E. & Kupfer D. J. (Eds.) (1996). Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress New York: Raven Press.
Julien, R. (1997). Drogen und Psychopharmaka. Heidelberg: Spektrum Akademischer Verlag.

Abb. Pharmakopsychologie 1. Chemische Struktur: 7-Clor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one;
Freiname: Diazepam und Handelsname: Valium ^® (Roche).

Abb. Psychopharmakologie 2. Korrelation der Stärke des Plazebo-Effekts mit der Wirkung des Verums.