Sechzig Jahre ist es her, daß Clive M. McCay von der Cornell-Uni- versität in Ithaca (US-Bundesstaat New York) einen bemerkenswerten Befund erhob: Ratten, die sehr kalorienarm ernährt wurden, erreichten ein um ein Drittel höheres Maximalalter; anstatt wie sonst höchstens drei lebten etliche nun vier Jahre lang.

Anschließende Beobachtungen ergaben, daß die auf Diät gesetzten Nager auch weniger der typischen Altersleiden bekamen, die man von diesen Labortieren kennt. Seitdem ist es immer allein mit dieser Maßnahme gelungen, die Alterung von Nagetieren eindeutig zu verlangsamen – und gleiches gilt offenbar für Fische und selbst Wirbellose wie Rundwürmer oder Taufliegen, ja sogar für Einzeller (Bild 1).

Ob sich das Rezept beim Menschen ebenfalls bewähren würde ist allerdings bislang keineswegs erwiesen. Immerhin ist das nicht unwahrscheinlich, weil so verschiedenartige Organismen – darunter offenbar auch Affen – darauf ansprechen. Außerdem gibt es für unsere Gattung einige vielversprechende Indizien.

Dennoch dürfte die Aussicht auf einen solchen Jungbrunnen schwerlich über die täglichen Verlockungen von gutem und kräftigem Essen obsiegen; wie viele bringen schon die Disziplin auf, sich bei jeder Mahlzeit zurückzuhalten? Vielleicht kann aber die Wissenschaft helfen, etwa mit Appetitzüglern, die auch bei dauernder Einnahme ungefährlich sind, oder mit Substanzen, die bewirken, daß der Körper die zugeführten Kalorien nur zum Teil verwertet.

Viele Forschergruppen, so auch meine, suchen derzeit nach den zellulären und molekularen Ursachen für die günstigen Effekte knapp ausreichender Kost. Unter Umständen finden wir dabei Alternativen für Hungerkuren und die permanent strikte Ernährungskontrolle. Unser Hauptziel allerdings ist, das Altern selbst – beziehungsweise die Prozesse, die es ausmachen – aufzuklären.


Experimente mit Nagern

Schon jetzt ist deutlich, daß eine kalorienreduzierte Diät Tieren in erstaunlich vieler Hinsicht guttut – vorausgesetzt, Proteine, Fette, Vitamine und Mineralien reichen für einen gesunden Stoffwechsel der Gewebe und Organe aus. Bei den meisten solcher Studien erhalten die Versuchstiere, in der Regel Mäuse oder Ratten, 30 bis 50 Prozent weniger Kalorien als die Kontrolltiere und wiegen dementsprechend 30 bis 50 Prozent weniger.

Bei solchen Populationen erhöht sich nicht nur das durchschnittliche, sondern auch das maximal erreichte Alter einiger Individuen. Mithin muß die Gewichtskontrolle irgendeinen grundlegenden Alterungsprozeß verzögern (Kasten auf Seite 76), denn durch sonstige Maßnahmen wie Krankheitsprophylaxe, Therapien und Unfallverhütung kann man zwar vorzeitigem Tod vorbeugen, nicht aber die arttypische Lebensspanne verlängern.

Des weiteren kamen die Versuchstiere später als gewöhnlich in die Phase des Siechtums, in der oft Brust-, Darm- und Prostatakrebs sowie Störungen des Immunsystems auftreten. Überdies ergaben sich bei 90 Prozent der rund 300 Parameter, nach denen man Alterung bemißt, Werte wie sonst bei jüngeren Artgenossen (Bild 2).

Bestimmte Immunfunktionen werden beispielsweise bei Mäusen normalerweise im mittleren Lebensalter, mit einem Jahr, schwächer; bei ihren schlanker gehaltenen, doch genetisch identischen Artgenossen geschieht das erst mit zwei Jahren. Ähnliche Unterschiede sind beim Abbau von Blutzucker zu beobachten (der im Alter bis hin zum Diabetes zurückgeht), bei der Proteinsynthese (die sich verlangsamt), oder auch bei der zunehmenden Verhärtung und Versteifung von Geweben, weil langlebige Proteine vermehrt zur Brückenbildung neigen. Selbst der altersbedingte Verlust von Muskelmasse und die Verschlechterung des Lernvermögens sind verzögert.

Bedeutsam ist die Beobachtung, daß das maximale Alter nur bei Beschränkung der Gesamtkalorien stieg, nicht bei Reduktion von Fetten, Proteinen oder Kohlenhydraten allein oder einer bestimmten Auswahl dieser Stoffe. Auch Vitaminzusätze und selbst hochdosierte Antioxidantien blieben diesbezüglich wirkungslos.

Die Diät scheint bei Nagern selbst dann noch zu wirken, wenn sie erst in mittlerem Alter beginnt. Der Befund, daß auf Schmalkost gesetzte Mäuse immer noch ein 10 bis 20 Prozent höheres Spitzenalter erreichten, obwohl sie bei Beginn des Versuchs schon längst erwachsen waren, und daß sie außerdem stärker gegen Krebs gefeit zu sein schienen, war denn auch die aufregendste Entdeckung meiner wissenschaftlichen Laufbahn. Am krassesten wirkte sich aus, wenn die Tiere halb so viel Kalorien erhielten, wie sie bei unbeschränktem Futterangebot fressen würden. Aber ein gewisser Effekt zeigte sich auch bei weniger strikter Kontrolle – und eben selbst dann noch, wenn sie erst später im Leben einsetzte.


Befunde an Primaten und Indizien beim Menschen

Ergebnisse von Experimenten mit kleinen Säugetieren darf man nicht einfach auf den Menschen übertragen. Der nächste Schritt ist, sie an anderen Primaten zu überprüfen. Affen werden allerdings viel älter als Mäuse oder Ratten, was eine sich über viele Jahre hinziehende genaue Kontrolle erfordert. Trotz dieses Aufwandes und der damit verbundenen Kosten laufen gegenwärtig zwei größere Studien.

Ein generelles Fazit läßt sich noch nicht ziehen. Immerhin wurden aber schon diätische Effekte auf verschiedene jener körperlichen Parameter registriert, die sich bei Affen wie beim Menschen mit dem Alter ungünstig zu verändern pflegen. Solche Biomarker erlauben bedingt Aussagen über die künftige Gesundheit und weitere Lebenserwartung. Beispielsweise nehmen bei Primaten der Blutdruck sowie der Insulin- und Blutzuckerspiegel meist mit den Jahren zu, die Empfindlichkeit der Zellen für das Insulin-Signal und damit die Bereitschaft, Zucker aus dem Blut aufzunehmen, aber ab (Bild 3).

Die Gruppe von George S. Roth vom amerikanischen Nationalen Institut für Altern in Bethesda (Maryland), die ihre Studie im Jahre 1987 begann, untersucht Rhesus- und Totenkopfaffen. Erstere werden leicht 30, manchmal sogar 40 Jahre alt, die kleineren Totenkopfaffen nur selten älter als 20 Jahre. Einen Teil der Tiere nahmen die Forscher schon im Alter von einem bis zwei Jahren in den Versuch, weitere erst nach der Geschlechtsreife, also mit frühestens drei bis fünf Jahren. Das andere Projekt – ausschließlich mit Rhesusaffen – unternahmen 1989 meine Universitätskollegen William B. Ershler, Joseph W. Kemnitz und Ellen B. Roecker; ein Jahr später stieß ich dann dazu. Bei Beginn waren die Tiere zwischen 8 und 14 Jahren alt, mithin bereits erwachsen.

In beiden Studien erhalten die Affen etwa 30 Prozent weniger Kalorien als üblich. Sie wirken dabei gesund und munter – wenn auch bei der Fütterung ausgesprochen gierig. Die körperlichen Reaktionen auf die Diät ähneln offenbar denen von Nagern: Blutdruck sowie Blutzucker- und Insulinspiegel sind niedriger als bei gut gefütterten gleichaltrigen Kontrolltieren, und die Insulin-Empfindlichkeit ist höher.

Noch liegen für den Menschen selbst präzise Langzeituntersuchungen, in denen Normalgewichtige über längere Zeit kontrolliert weniger Kalorien aufnehmen, nicht vor. Medizinische Befunde von Gruppen, die wegen schlechter Lebensverhältnisse wenig zu essen haben, darf man zum Vergleich nicht heranziehen, denn gewöhnlich ist deren Kost zu einseitig.

Indirekte Anzeichen für den Wert eingeschränkter Energiezufuhr gibt es dennoch einige. So ernähren sich viele Bewohner der japanischen Insel Okinawa recht kärglich, aber mit den physiologisch nötigen Stoffen offenbar ausreichend. Der Anteil der Hundertjährigen ist dort ungewöhnlich hoch – bis zu 40mal höher als auf jeder anderen der japanischen Inseln. Krankheitsstatistiken verschiedener Länder wie der Vereinigten Staaten besagen wiederum, daß einige Krebsarten – insbesondere Brust-, Dickdarm- und Magenkrebs – bei Menschen seltener sind, die nach eigenen Angaben kalorienarm essen.

Bemerkenswert ist desgleichen eine Nebenbeobachtung des Experiments, bei dem acht Personen kürzlich zwei Jahre lang in der Wüste von Arizona bei Tucson in dem rundum (weitgehend) abgeriegelten, sich selbst erhaltenden System "Biosphäre 2" lebten, in dem man mehrere irdische Lebensräume nachgestaltet hatte. Wegen unerwartet geringer Ernten waren die Teilnehmer unfreiwillig zum Abmagern gezwungen. Der wissenschaftliche Wert des Projektes selbst mag umstritten sein, doch für unsere Frage erwies sich im nachhinein als günstig, daß Roy L. Walford von der Universität von Kalifornien in Los Angeles als Arzt dabei war: Er ist gerade für diese Zusammenhänge Fachmann und war mein wissenschaftlicher Mentor. Nicht nur sorgte er dafür, daß die freiwillig Isolierten den Grundbedarf an Nährstoffen erhielten, sondern er registrierte auch die physiologischen Reaktionen. So verzeichnete er ein Absinken des Blutdrucks und des Blutzuckerspiegels sowie des Gesamt-Cholesterins im Serum.

Freie Radikale unter Verdacht

Sind all diese Befunde an Tieren und Menschen noch vorsichtig zu bewerten, so schließen sie doch einige der Umstände, die man früher in Betracht gezogen hatte, als Faktoren für Gesundheit bis ins hohe Alter und überdurchschnittliche Lebenserwartung aus. So gehört eine Mangelernährung, die das Wachstum verzögert und den Körper keinerlei Fettdepots aufbauen läßt, sicherlich nicht dazu.

Wie kommt dann der Effekt einer sparsamen, aber ausgewogenen Ernährung zustande? Eine Hypothese besagt, dadurch laufe die Zellteilung in einer Reihe von Geweben langsamer ab; dies könnte mit erklären, wieso krebsige Wucherungen – Zellvermehrung par excellence – bei den Versuchstieren seltener auftreten. Auch der Einfluß des niedrigeren Blutzuckerspiegels wird diskutiert. Man könnte sich vorstellen, daß sich dann weniger Zuckermoleküle an langlebigen Stukturproteinen anhäufen, so daß sich die typisch altersbedingte Verfestigung und Sklerotisierung von Geweben verzögert. Am meisten spricht allerdings dafür, daß sogenannte freie Radikale an den Mitochondrien weniger Schaden anrichten.

Diese Organellen sind gewissermaßen die Kraftwerke der Zelle, die unter Einsatz von Sauerstoff aus den Nährstoffen Energie gewinnen. Dabei entstehen auch teils hochreaktive und darum gefährliche Verbindungen, für die ein ungepaartes Elektron in der Außenhülle charakteristisch ist (gekennzeichnet in der chemischen Schreibweise mit einem hochgestellten Punkt). Sie tendieren dazu, sich das fehlende Elektron wo immer möglich zu holen, also andere Stoffe durch Oxidation zu zerstören.

Schon in den fünfziger Jahren äußerte der Mediziner Denham Harman von der Universität von Nebraska in Omaha den Verdacht, die im Stoffwechsel anfallenden freien Radikale beeinträchtigten zunehmend Zellfunktionen. Jedoch erst seit den achtziger Jahren gelten die Mitochondrien als wahrscheinliches Hauptziel solcher Attacken (Kasten auf Seite 78 oben).

Diese Organellen erzeugen nämlich durch Oxidation der verschiedenen Nährstoffe Adenosin-triphosphat (ATP), den wichtigsten Energielieferanten des intermediären Stoffwechsels, sei es für Muskelkontraktionen, den Aufbau von Proteinen oder das Pumpen von Ionen durch Membranen. Bei diesem komplexen Prozeß (die letzten Schritte sind im Kasten auf Seite 78 unten stark schematisch gezeigt) fallen zugleich zum einen Rohstoffe für Biosynthesen an, zum anderen aber eben auch freie Radikale; und zwar entstehen sie dabei vermutlich in weit größerer Menge als sonst in der Zelle, so daß die Mitochondrien ihnen besonders ausgesetzt sind. Beispielsweise ist eines dieser Nebenprodukte das Superoxidradikal (O2.-), das nicht nur selbst hochreaktiv ist, sondern mit Wasserstoff in Wasserstoffperoxid (H2O2) überführt werden kann, aus dem wiederum leicht das äußerst aggressive Hydroxylradikal (OH.) wird, einer der reaktionsfreudigsten chemischen Stoffe.

Die freien Radikale sind deswegen so schädlich, weil sie auch lebensnotwendige Moleküle zerstören, außer Proteinen und Lipiden sogar die Erbsubstanz DNA. Für die Mitochondrien besteht also wohl das höchste Risiko deshalb, weil sie als Entstehungsort als erste damit in Berührung kommen und weil ihrer eigenen DNA – im Gegensatz zur Erbsubstanz des Zellkerns – ein spezieller Schutzschild aus Proteinen gegen solche Angriffe fehlt. Tatsächlich wird mitochondriale DNA jeweils wesentlich mehr oxidativ geschädigt als Kern-DNA aus demselben Gewebe.

Verfechter der Hyphothese, daß die Alterung hauptsächlich freien Radikalen zuzuschreiben sei, vermuten denn auch einen Zusammenhang mit der ATP-Bildung. Möglicherweise wird sie wegen solcher Schäden langsam ineffizienter, was wiederum mehr freie Radikale anfallen ließe – ein Teufelskreis.

Die freien Radikale greifen zugleich andernorts in den Zellen an, und all dies wirkt sich ebenfalls auf Gewebe und Organe aus. Je stärker schließlich lebenswichtige Funktionen geschwächt sind, desto weniger gut vermag der Organismus mit Belastungen umzugehen. An sich gibt es sehr effektive physiologische Mechanismen, um solche Gefahren abzublocken. Man kennt antioxidative Enzyme, die freie Radikale entschärfen, und Proteine, die oxidative Schäden reparieren. Nur wirken die Gegenmaßnahmen nie total, so daß die Gesamtschädigung mit der Zeit anwachsen kann.

Diese Vorstellung ist nicht nur plausibel, sie wird neuerdings auch durch Befunde gestützt. So fand das Team von Rajindar S. Sohal und William C. Orr an der Southern Methodist University in Dallas (Texas) an Nagern, Schweinen und Kühen sowie Tau- und Stubenfliegen, daß sich um so mehr freie Radikale in den Mitochondrien bildeten, je älter die Tiere waren; entsprechend nahmen auch die oxidativen Veränderungen an der inneren Membran der Organellen zu, wo das ATP gebildet wird, wie auch an ihren Proteinen und ihrer DNA. Bei einigen der Arten waren das durchschnittlich und das maximal erreichte Alter bei gesteigerter Produktion der hochreaktiven Verbindungen deutlich verringert.

Wie bei irreparablen Schäden an Proteinen und DNA der Mitochondrien zu erwarten, wird bei den Tieren die ATP-Synthese in Hirn, Herz und Skelettmuskulatur im Alter schwächer. Man beobachtet einen solchen Rückgang ähnlich auch beim Menschen; das könnte erklären, warum in hohen Jahren degenerative Erkrankungen so häufig vorkommen.

Die Gruppe um Sohal lieferte ein starkes Argument für die These vom Nutzen sparsamen Essens: Mitochondrien aus dem Gehirn, dem Herzen und den Nieren von Mäusen enthielten deutlich weniger Superoxidradikal und Wasserstoffperoxid, wenn die Tiere seit längerem kalorienarm ernährt worden waren. Auch die gewöhnlich mit dem Alter gesteigerte Bildung freier Radikale war bei diesen Mäusen deutlich weniger ausgeprägt, desgleichen die oxidative Schädigung mitochondrialer Proteine und DNA.

Anderen Forschungsarbeiten zufolge scheint eine Kalorienreduktion zudem den im Alter sich häufenden Veränderungen einiger antioxidativer Enzyme entgegenzuwirken. Dennoch glauben viele Wissenschaftler wie auch ich, daß die strikte Diät vor allem die Entstehung freier Radikale einschränkt.

Über welche Mechanismen das geschehen könnte ist allerdings noch unklar. So wird diskutiert, ob die Mitochondrien – nur in speziellen Geweben oder generell – weniger Sauerstoff verbrauchen. Andererseits könnten sie den umgesetzten Sauerstoff nur effizienter nutzen. Beides dürfte die Bildung freier Radikale verringern. Ein neuer Anhalt ist, daß eventuell Schilddrüsenhormone mitspielen: Wenn bei energiereduzierter Kost weniger Trijodthyronin ins Blut ausgeschüttet wird, könnte sich dies irgendwie auf die Zellatmung auswirken.


Ein Jungbrunnen?

Noch fehlen abgesicherte Ergebnisse umfassender Untersuchungen an Affen, um guten Gewissens auch Menschen reihenweise auf Dauerdiät zu setzen. Bestimmte Schlußfolgerungen für solche wissenschaftlich begleiteten Programme sind dennoch schon möglich. (Man sollte die folgende Betrachtung aber keinesfalls als fundierte Empfehlung lesen, auf eigene Faust sich selber zum Versuchskaninchen zu machen, sondern als noch zu testende Hypothese!)

So dürfte eine streng kontrollierte kalorienarme Ernährung der beschriebenen Art für Kinder im allgemeinen nicht zuträglich sein, schon deswegen nicht, weil sie vermutlich das Wachstum hemmt (für junge Nagetiere ist dies belegt). Zwar bedeutet gedrosselte Energiezufuhr keineswegs Hungern; aber falls eine solche Einschränkung doch unerwünschte Nebenwirkungen haben sollte, wären Kinder auch dafür anfälliger als Erwachsene. Man dürfte mit der Diät also nicht vor dem 20. Lebensjahr beginnen; dieses Eingangsalter wäre wohl auch das günstigste für einen deutlich lebensverlängernden Effekt.

Offenbar darf die Ernährungsumstellung, wie auch in späteren Jahren, nicht zu kraß geschehen. Die ersten Versuche mit Ratten waren meiner Ansicht nach deswegen fehlgeschlagen, weil man ausgewachsenen Tieren von einem Tag auf den anderen erheblich weniger oder sogar zu wenig Futter gab. Bei den einjährigen Mäusen hingegen, die wir ins Experiment genommen hatten und die dann älter als gewöhnlich wurden, war die Kalorienzufuhr nur allmählich auf 65 Prozent des Üblichen gedrosselt worden.

Was wäre nun aber für den Menschen die richtige Energiemenge? Von den Erkenntnissen an Nagetieren kann man das schon wegen des Größenunterschieds und des dadurch bedingten anderen Stoffumsatzes schwerlich extrapolieren. (Wie sehr zudem das große Gehirn des Menschen die Verhältnisse selbst bei Primaten kompliziert, hat der Anthropologe Robert D. Martin in dieser Zeitschrift in anderem Zusammenhang diskutiert: Spektrum der Wissenschaft, September 1995, Seite 48. Die Redaktion.)

Wir vermuten, man sollte etwa so wenig essen, daß man das persönliche Fixgewicht um 10 bis 25 Prozent reduziert. Das Fixgewicht wäre jenes, das sich von alleine einregelt, wenn man sich zwar zu den normalen Mahlzeiten satt ißt, aber keinerlei Gelüsten zwischendurch nachgibt. Diese Schwelle zu ermessen ist bei unseren Lebensgewohnheiten und den vielfältigen Verlockungen der Werbung für Snacks, Süßigkeiten und dergleichen freilich recht knifflig. Im Einzelfall müßte man wohl durch Versuch und Irrtum – mit ärztlicher Hilfe – herausfinden, wann der Blutzucker- oder Cholesterinspiegel um einen gesetzten Betrag gesunken ist oder andere Werte sich verändert haben.

Nach Tierversuchen zu schließen, wären pro Kilogramm des Ausgangsgewichts etwa ein Gramm Protein angemessen und höchstens ein halbes Gramm Fett. Auf die gewünschte Kalorienmenge müßte man das Essen mit komplexen Kohlenhydraten aus Vollwertgetreide, Früchten und Gemüse aufstocken und insbesondere die Versorgung mit essentiellen Nähr- und Vitalstoffen sicherstellen. Das bedeutet eine sehr ausgewogene Komposition der Gerichte, die oft wohl mit Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen angereichert sein sollten.

Frauen wäre ärztliche Begleitung schon deswegen angeraten, weil sie bei stärkerem Gewichtsverlust vorübergehend unfruchtbar werden können. Falls der Östrogenspiegel lange niedrig ist, bedingt dies unter Umständen Verminderung von Knochensubstanz (Osteoporose) und Abbau von Muskulatur – unerwünschte statt der erhofften Effekte. Des weiteren müßten Personen beiderlei Geschlechts damit rechnen, daß die Widerstandskraft gegenüber verschiedenartigen Stressfaktoren etwa bei Verletzungen, Infektionen oder extremen Temperaturen abnimmt. Diese Zusammenhänge sind bislang auch an Nagetieren, die kontrolliert ernährt wurden, kaum untersucht. Verantwortbare Rezepte für jeden, der durch überlegtes Essen Altersbeschwerden und den Tod hinauszuschieben suchen möchte, werden sich wahrscheinlich erst in zehn oder zwanzig Jahren geben lassen.

Literaturhinweise

- The Retardation of Aging and Disease by Dietary Restriction. Von Richard Weindruch und Roy L. Walford. Charles C. Thomas, 1988.

– Free Radicals in Aging. Herausgegeben von Byung P. Yu. CRC Press, 1993.

– Modulation of Aging Processes by Dietary Restriction. Herausgegeben von Byung P. Yu. CRC Press, 1994.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 3 / 1996, Seite 74
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