Mark Gormans erster Tumor war ein kleines Melanom an der linken Halsseite. Es wurde entfernt, und die Mediziner versicherten ihm, der Krebs sei verschwunden. Acht Jahre später, im Jahr 1998, tastete der Arzt bei einer Routineuntersuchung seinen Bauch ab, zog die Augenbrauen hoch und fragte ihn, ob er ein Alkoholproblem hätte: Das Melanom hatte sich in Gormans Leber angesiedelt und schlang sich als riesiger, inoperabler Tumor um die untere Hohlvene, ein zum Herzen führendes Blutgefäß. Patienten mit derart fortgeschrittenem Melanom leben nach der Diagnose in der Regel nur noch sechs bis zehn Monate. Der damals 49-jährige Gorman wollte aber nicht mit seinem Leben abschließen, wie die Ärzte ihm geraten hatten. Seine Schwester erzählte ihm von einem Medikament, genannt Interleukin-2 (IL-2), das in einem Krankenhaus in Colorado zusammen mit der Chemotherapie gegen Melanom eingesetzt wurde. Gorman fuhr von seiner Heimatstadt Silver Spring in Maryland sofort dorthin und probierte es aus.

IL-2 ist ein Protein, das während einer Immunantwort von weißen Blutzellen, den so genannten T-Zellen, gebildet wird. Erhält ein Patient große Mengen von IL-2, werden die T-Zellen kräftig aktiviert, so dass sie die Tumorzellen besser erkennen und attackieren können. Gorman wurde behandelt und blieb für 15 Jahre tumorfrei. "Einige Ärzte sagten mir, mein Immunsystem sei richtig gut", erzählt er und fügt hinzu: "Ich weiß nur, dass ich Glück hatte".

Gormans Lebensretter ist das erste von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassene Medikament, mit dem das Immunsystem gegen den Krebs aktiviert werden kann; eine als Immuntherapie bekannte Behandlungsmethode. Seit der Zulassung 1992 arbeiteten Wissenschaftler und Pharmaindustrie Jahre daran, neue Immuntherapien mit ähnlicher Erfolgsstory zu entwickeln. Aber all die vielversprechenden Versuche brachten jahrzehntelang nichts als Frustration.

Jetzt scheint sich das Blatt zu wenden. In klinischen Studien der letzten fünf Jahre zeigten neue Therapieansätze bei Krebsarten Wirkung, die resistent gegen bisherige Therapien waren. Laut einigen Marktanalysten könnten Immuntherapien in den nächsten zehn Jahren bei 60 Prozent aller Patienten mit fortgeschrittenem Krebs eingesetzt werden und so einen Markt von 35 Milliarden US-Dollar erschließen. "Das ist irgendwie verrückt", meint Cary Pfeffer, Geschäftsführer von Jounce Therapeutics, einer auf Krebs-Immuntherapien spezialisierten Firma aus Cambridge, USA. "Der Markt dafür ist völlig überlaufen und sehr hektisch".

Dabei haben die ernüchternden Erfahrungen mit den bisherigen Medikamenten viele Forscher und Ärzte vorsichtig werden lassen. Trotz allen wunderbaren Potentials sorgt IL-2 nur bei etwa sechs Prozent aller Melanom-Patienten für eine komplette Remission, also dem Verschwinden des Krebses. Gleichzeitig sterben aber auch zwei Prozent der Patienten infolge der Therapie. Mit Hochdruck versucht man die Erfolgsquote zu steigern und die gefährlichen Nebenwirkungen zu minimieren. "Die gute und schlechte Nachricht – unser Immunsystem ist unglaublich leistungsfähig", kommentiert Robert Tepper, Abteilungsleiter von Jounce Therapeutics.

Schachmatt den T-Zellen

Die Geburtsstunde der Krebs-Immuntherapie schlug bereits 1891, als der New Yorker Chirurg William Coley zum ersten Mal Bakterien in einen Tumor spritzte. Er hoffte schon damals, dass eine Immunantwort gegen die aktiv verursachte Infektion auch den Tumor angreifen würde. Und noch vor ihm hatten Ärzte vereinzelt mysteriöse Fälle beobachtet, bei denen ein Krebs nach einer Infektion verschwand. Coley wollte hieraus einen therapeutischen Nutzen ziehen.

Doch so einfach sollte es nicht werden. Tumoren wehren sich auf verschiedenste Weise gegen T-Zellen, die als Hauptwaffe des Immunsystems anormale Zellen aufspüren und eliminieren. Die Krebszellen können sich aber vor ihnen verstecken und Angriffe abwehren, indem sie Proteine auf der Oberfläche exprimieren, welche die Aktivität der T-Zellen unterdrücken.

Seit Jahrzehnten arbeiten Forscher nun schon an einer Tumor-Vakzine, das heißt einem Impfstoff, der das Immunsystem aktivieren soll, sobald Krebszellen auftauchen. Die meisten dieser Ansätze waren bisher erfolglos. Die einzige von der FDA zugelassene, therapeutische Krebs-Vakzine ist eine komplizierte und teure Therapie gegen Prostatakrebs. Ob sie einen signifikanten Vorteil für den Patienten bringt, ist noch unklar.

Im Jahr 2011 kam der Durchbruch, als von der FDA ein neuartiges Immuntherapeutikum die Zulassung erhielt. Das Medikament Yervoy (Ipilimumab) ist ein monoklonaler Antikörper, der an das Protein CTLA-4 bindet und es blockiert. CTLA-4 wirkt normalerweise als Bremse im Immunsystem und verhindert die Aktivierung der T-Zellen. Solche Checkpoint-Proteine halten die T-Zellen eigentlich in Schach, damit sie gesundes Gewebe nicht angreifen. Wenn Yervoy die Bremse löst, können die T-Zellen den Tumor zerstören.

Wie schon IL-2, hat auch das Medikament Yervoy Langzeitwirkung. Laut James Allison, einem Krebs-Immunologen vom Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston, sind einige Teilnehmer der ersten Studien seit 13 Jahren in Remission. Zu diesem Verschwinden des Tumors kommt es aber nur bei etwa acht Prozent der Patienten, also nur einem kleinen Teil. Außerdem attackieren die T-Zellen manchmal auch andere Zellen. So zeigten 15 Prozent der 540 Patienten der größten Studie schwere Nebenwirkungen und sieben Patienten verstarben sogar an den Nebeneffekten. Laut der Melanom-Forscherin Suzanne Topalian von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore machen deshalb machen Onkologen einen großen Bogen um das Medikament.

Yervoy zeigt aber deutlich das Potential dieser Inhibitoren. Deshalb wird seit seiner Zulassung auch an der Blockade anderer Checkpoint-Proteine geforscht, wie beispielsweise PD-1, mit dessen Hilfe manche Krebszellen die attackierenden T-Zellen ausschalten.

Weil PD-1, anders als CTLA-4, direkt mit Krebszellen interagiert, könnten sich PD-1-Inhibitoren als wirksamer und weniger toxisch erweisen, was sich in ersten klinischen Studien auch schon andeutet. So führte der am weitesten entwickelte PD-1-Inhibitor Nivolumab von der New Yorker Firma Bristol Myers Squibb in 28 Prozent aller Studienteilnehmer mit fortgeschrittenem Melanom zu erstaunlichen Erfolgen. Spätestens Anfang 2015, wenn nicht schon früher, sollte die Entscheidung der FDA über die Zulassung fallen.

Viele hoffen darauf, dass Nivolumab, trotz einiger Nebenwirkungen, weniger toxisch ist als Yervoy. Manche Studienpatienten merken sogar gar nichts und fragen: "Doktor, bekomme ich überhaupt etwas?", erzählt Antoni Ribas. Er ist Melanom-Spezialist von der University of California in Los Angeles und ist an Studien zu PD-1-Inhibitoren beteiligt. "Erst wenn der Tumor dann langsam verschwindet, glauben sie es wirklich."

Laut Michael Postow, einem Onkologen und Krebsforscher vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, sollen Immuntherapien in Zukunft noch besser werden. "Wir erhoffen uns höhere Ansprechraten als bisher." Weil immer mehr Checkpoint-Inhibitoren getestet werden, könnte vielleicht eines Tages jeder Patient Inhibitoren genau der Proteine erhalten, die speziell auf "seinen" Krebszellen zu finden sind.

Für manchen Patienten könnte auch ein anderer Ansatz interessant sein, bei dem T-Zellen in den Tumor gelockt werden sollen. PD-1-Inhibitoren schaffen das nicht, sie deblockieren nur die T-Zellen, die schon am Rand des Tumors sitzen, erklärt uns Daniel Chen. Er ist Vorsitzender der Immuntherapie-Abteilung von Genentech in South San Francisco in Kalifornien, ein Tochterunternehmen des Schweizer Pharmariesen Roche. "Manche Patienten können anscheinend keine Immunreaktion aufbauen", sagt er. "Deshalb müssen wir etwas hinzufügen, was das erreicht."

Gemeinsam sind wir stark

Laut Postow müsste man durch Kombination mehrerer Medikamente eine Art Entzündung im Tumor auslösen, die dann T-Zellen anlockt. Yervoy und PD-1-Inhibitoren wurden auch bereits miteinander und mit anderen Behandlungsformen in klinischen Studien getestet. Bestrahlung beispielsweise bricht Krebszellen auf, so dass Antigene freigesetzt werden und eine Immunantwort auslösen. In anderen Ansätzen soll eine Impfung mit Tumorproteinen das Immunsystem stimulieren. "Die Zukunft gehört den Kombinationstherapien", betont Antholy Marucci, der Geschäftsführer von Celldex Therapeutics in Hampton in New Jersey.

Schlussendlich könnten Checkpoint-Inhibitoren auch mit einem adoptiven T-Zell-Transfer, einer weiteren Form der Immuntherapie, kombiniert werden. Hierbei handelt es sich um eine personalisierte Behandlungsmethode, bei der zuerst einige gegen den Tumor gerichtete T-Zellen des Patienten isoliert werden. Diese werden vermehrt und mit Zytokinen wie IL-2 stimuliert, bevor sie demselben Patienten wieder retransfundiert werden. In Studien des Tumorimmunologen Steven Rosenberg vom National Cancer Institute in Bethesada in Maryland führte dies bei mehr als der Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zum Rückgang der Tumore und bei 20 Prozent der Patienten sogar zur kompletten Remission.

"Die gute und schlechte Nachricht: unser Immunsystem ist unglaublich leistungsfähig." (Robert Tepper)

Mit einer neueren Form des T-Zell-Transfers sollen auch andere Krebsarten behandelbar werden. Dabei werden künstliche, gegen Tumorzellen gerichtete Rezeptoren (so genannte chimäre Antigen-Rezeptoren) in den isolierten T-Zellen zur Expression gebracht. In einer neuen Studie, bei der T-Zellen so verändert wurden, dass sie spezifisch gegen B-Zellen gerichtet waren, wurde auch tatsächlich die akute Leukämie bei 14 von 16 Patienten ausgelöscht [1].

Die Methode des T-Zell-Transfers ist nicht ganz einfach und kann nur in einer Handvoll Universitätskliniken durchgeführt werden. "Nach unseren ersten Erfolgen wurden wir von Melanom-Patienten regelrecht bestürmt, und wir konnten unmöglich alle an uns überwiesenen Patienten behandeln", erinnert sich Rosenberg.

Nachdem die Protokolle immer mehr vereinfacht und standardisiert wurden und erstaunliche Erfolge bei Leukämien zu verbuchen waren, interessieren sich nun auch Investoren aus der Industrie dafür. Novartis mit Sitz in Basel baute in New Jersey eine neue Therapieeinheit, in der T-Zellen von Patienten aus ganz USA isoliert werden sollen. Hiermit will Novartis noch dieses Jahr an mehreren Orten in klinische Studien einsteigen. Kleinere Unternehmen folgen gerade ihrem Beispiel. So will Kite Pharmaceuticals aus Santa Monica in Kalifornien Anfang 2015 eine Multicenterstudie zum adoptiven T-Zell-Transfer in der Behandlung einer Lymphom-Art starten, an der im Moment noch 37% aller Patienten innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung versterben.

Das beste Zielmolekül

Der adoptive T-Zell-Transfer muss aber erst noch für andere Tumorarten anwendbar werden. So sollen neue molekulare Zielstrukturen (Targets) identifiziert werden, welche die T-Zellen spezifisch zu den Tumorzellen leiten und gesunde Zellen aussparen. Das funktioniert gut bei Leukämien und bei Krebsarten, die von B-Zellen, also ebenfalls weißen Blutzellen, ausgehen. So können die Wissenschaftler bereits T-Zellen herstellen, die spezifisch auf das B-Zell-Molekül CD19 abzielen. Obwohl diese T-Zellen neben den Krebszellen auch gesunde B-Zellen zerstören, sind die Nebenwirkungen hier gut tolerierbar. Schwierig ist es aber, ein ebenso gutes Zielmolekül bei den wesentlich komplexeren soliden Tumoren zu finden. "Das ist noch schwierig", sagt Ribas. "Bei allem Enthusiasmus über CD19 – was das nächste Target sein wird, ist noch völlig unklar."

Die immer umfassenderen Datenbanken zur Genexpression werden durchforstet, um die besten Kandidaten für die Zukunft zu finden. Aber es kann auch gefährlich sein, die Immunantwort gegen spezifische Proteine anzuheizen. So starben vor ein paar Jahren vier Patienten einer Studie mit T-Zellen gegen das Protein MAGE-A3. Dieses Protein ist nur im Embryo und in einigen Krebszellen bei Erwachsenen exprimiert. Deshalb schien es ein ideales T-Zell-Target zu sein. Die Wissenschaftler mussten aber feststellen, dass auch ähnliche Proteine im Herzen und im Gehirn angegriffen wurden. "Die spezialisierten T-Zellen sind professionelle Killer", kommentiert Arie Belldegrun, die Geschäftsführerin von Kite. "Wenn ihr Ziel auch nur in kleinsten Mengen auf normalen Zellen exprimiert ist, werden diese von den Super-Killern entdeckt und zerstört."

Als Reaktion auf die Todesfälle hat ImmunoCore, eine englische Immuntherapie Company aus Abingdon, neue Bioinformatik-Algorithmen entwickelt. Mit diesen soll vorausgesagt werden, ob mögliche T-Zell-Targets von normalen Geweben exprimiert werden können. Außerdem gab es erste Sicherheitstests in 3-dimensionalen Zellkultursystemen, die das natürliche Milieu eines Tumors besser nachstellen als konventionelle Kulturen. Insgesamt wurden so mehr als 20 mögliche Zielstrukturen für verschiedene Krebsarten bestimmt. Der Tumorgenetiker Michel Sadelain vom Memorial Sloan Kettering Institut möchte spezielle T-Zellen herstellen, die sogar an zwei Proteine der Zielzellen andocken. Nur wenn beide Proteine exprimiert sind, können diese dann zerstört werden. Die Chance, dass eine normale gesunde Zelle beide Zielmoleküle auf der Oberfläche trägt, ist seiner Meinung nach gering.

Wenn weitere Targets gefunden würden, könnten auch andere Krebsarten mit Immuntherapie behandelt werden. Bisher haben sich die Wissenschaftler auf das Melanom und das Nierenzellkarzinom konzentriert, weil diese in ersten Studien am besten angesprochen haben, und weil sie überhaupt besonders gut vom Immunsystem erkannt werden sollen.

Rosenberg arbeitet an 11 klinischen Studien, in denen adoptive T-Zell-Therapien gegen ganz verschiedene Krebsarten getestet werden, darunter auch das besonders tödliche und seltene Mesotheliom. Seit Nivolumab 2012 in einer Studie auch 18 Prozent aller Lungenkarzinome schrumpfen ließ [2], ist klar, dass die Krebs-Immuntherapie viel mehr Möglichkeiten bietet, als bisher gedacht. Weil Lungenkrebs weltweit eine der häufigsten Krebsarten ist, bleibt zu hoffen, dass sich hiermit auch die Zahl der Todesfälle wesentlich verringern lässt. "Früher dachten wir immer, Lungenkrebs sei nicht immunogen", sagt Ribas und fügt hinzu, dass sowohl Yervoy als auch IL-2 bei diesen Tumoren keinen Effekt zeigte. "Also sahen wir hier auch für Immuntherapien keine Chance."

Bei manchen Krebsarten, wie Leberkrebs, wird es laut Lisa Butterfield von der University of Pittsburgh in Pennsylvania aber nach wie vor schwierig mit Immuntherapien. Die Leber baut normalerweise Fremdes, wie Krankheitserreger und Antigene, aus dem Blut ab. Das Immunsystem ist so gut kontrolliert, dass es in der Leber nicht zu Reaktionen gegen normale Körperzellen kommt. Andere Krebsarten, wie Brustkrebs, Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Eierstockkrebs sind besonders gut darin, Immunzellen zu unterdrücken. Laut Lisa Butterfield könnten Kombinationstherapien hier ein möglicher Weg sein. Diese könnten auch die Rettung der Tumor-Vakzine sein, die bisher zwar in Studien schlecht abgeschnitten hat, die aber synergistisch, also zusätzlich zu anderen Immuntherapien wirksam sein könnte, wie Willem Overwijk vom MD Anderson Institut glaubt. Bei all den Misserfolgen wundern sich Tumorforscher und Patienten doch über die wachsende Begeisterung für die Immuntherapie. Gorman hat seit seiner eigenen Genesung immer wieder um verstorbene Freunde aus seiner Selbsthilfegruppe trauern müssen. Vor wenigen Jahren hat er dann erlebt, wie ein guter Freund mit Yervoy die komplette Remission erreichte.

Gorman geht alle zwei Jahre zur Nachsorge seines Melanoms. Im Februar überlegte er, ob es nicht an der Zeit für den nächsten Termin sei. Aber er wollte nicht so recht – er hat seit Jahren keine Angst mehr vor seinem Krebs. "Ich sehe das inzwischen ganz entspannt", sagt er. "Mein Immunsystem hat das im Griff."



Der Artikel ist unter dem Orginaltitel "The killer within" in Nature erschienen.