Fast ein Jahr ist vergangen, seit Rebecca Knickmeyer die Teilnehmer ihrer neusten Studie zum ersten Mal traf. Die Neurowissenschaftlerin von der University of North Carolina School of Medicine in Chapel Hill untersucht die Entwicklung unseres Gehirns und beobachtet in einer Reihe von Tests zum Verhalten und Temperament, wie sich 30 Neugeborene innerhalb eines Jahres in krabbelnde, neugierige Kleinkinder entwickeln. Bei einem Experiment soll die Mutter erst aus dem Raum verschwinden, um anschließend mit einem Fremden zurückzukommen; bei einem anderem werden den Kindern nach und nach immer noch furchterregendere Halloweenmasken gezeigt. Wenn das überstanden ist, sollen die Kleinen friedlich schlafen, während ein lauter Kernspintomograf ihr Gehirn scannt.

"Wir versuchen, auf alles vorbereitet zu sein, und wissen genau, was zu tun ist, falls die Kinder eine Pause brauchen", sagt Knickmeyer. Neben den Vorgängen im kindlichen Gehirn interessiert sich die Forscherin aber auch für etwas ganz anders: Die Zusammensetzung des Mikrobioms im Stuhl, sprich die gesamte Darmflora mit all den Bakterien, Viren und anderen Mikroorganismen, die im Darm der Kinder leben. Ihr Projekt – liebevoll als "Scheiße-Studie" bezeichnet – beleuchtet die immer häufiger gestellte Frage, ob Mikroorganismen im Darm auch die Hirnentwicklung von Kindern beeinflussen. Das Projekt läuft genau zur richtigen Zeit, denn immer mehr Untersuchungen an steril und keimfrei gehaltenen Versuchstieren legen nahe, dass Mikroorganismen aus dem Darm nicht nur unser Verhalten beeinflussen, sondern auch die Physiologie und Neurochemie des Gehirns verändern.

"Im Moment sind es noch eher Spekulationen als verlässliche Daten" (Rebecca Knickmeyer)

Für den Menschen gibt es bisher eher wenige Daten dazu. Zwar wurden mögliche Verbindungen von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts mit psychischen und neurologischen Störungen wie Angst, Depressionen, Autismus, Schizophrenie und neurodegenerativen Erkrankungen beschrieben – allerdings sind das alles nur Korrelationen, nicht aber Beweise.

"Das größte Problem bei Mikrobiomanalysen ist die Kausalität", erklärt der Mikrobiologe Rob Knight von der University of California in San Diego. "Oft ist es sehr schwer zu sagen, ob die Unterschiede im Mikrobiom die Ursache oder die Folge einer Erkrankung sind." Es gibt jede Menge brennende Fragen, und erste Daten weisen darauf hin, dass Darmbakterien mit dem Gehirn in Verbindung stehen. Welche Rolle sie aber bei unserer Entwicklung und Gesundheit spielen, ist noch völlig unklar.

Nichtsdestotrotz hat die Branche der Nahrungsergänzungsmittel schon lautstark behauptet, Probiotika – Bakterien, die angeblich die Verdauung unterstützen – würden auch unser Wohlbefinden beeinflussen. Daneben kämpfen etliche Pharmafirmen um die Marktanteile bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen und investieren immer mehr Gelder in die Forschung zum Darmmikrobiom und den freigesetzten Substanzen. Die Wissenschaftler und Förderorganisationen wollen nun aber Klarheit haben. In den letzten zwei Jahren hat das US-amerikanische National Institute of Mental Health (NIMH) in Bethesda in Maryland sieben Pilotstudien jeweils mit bis zu einer Million US-Dollar finanziert, um die Erkenntnisse zur so genannten Darm-Hirn-Achse zu pushen. Darunter war auch Kickmeyers Studie.

Dieses Jahr hat das US Office of Naval Research in Arlington in Virginia zugestimmt, innerhalb der nächsten Jahre 52 Millionen US-Dollar in Projekte zur Rolle des Darms bei kognitiven Funktionen und der Stressantwort zu pumpen. Außerdem hat die Europäische Union 9 Millionen Euro in das Fünfjahresprojekt MyNewGut gesteckt, dessen Hauptinteresse der Entwicklung und Erkrankung des Gehirns gilt.

Die neusten Forschungsansätze sollen weit über reine Beobachtungsstudien und Korrelationen hinausgehen, und die ersten Ergebnisse lassen auch schon erahnen, wie komplex die Antworten sein werden. Die Wissenschaftler wollen nach und nach das riesige, komplizierte System erforschen, in dem die Darmflora mittels Hormonen, Immunmolekülen und ihren eigenen Metaboliten auf das Gehirn Einfluss nimmt. "Im Moment sind es noch eher Spekulationen als verlässliche Daten", gesteht Knickmeyer. "Unklar ist auch, welche Methoden als Goldstandard der Untersuchungen gelten sollen. Deshalb probieren wir vieles erst einmal aus."

Reaktionen des Darms

Lange Zeit dachte keiner daran, dass Mikroorganismen und Gehirn überhaupt interagieren könnten – außer, wenn Krankheitserreger die Blut-Hirn-Schranke überwinden, die als zelluläre Mauer das Gehirn vor Infektionen und Entzündung schützt. Wenn allerdings Pathogene ins Gehirn eindringen, kann das schlimme Auswirkungen haben: Das Tollwutvirus beispielsweise führt zu Aggressionen, Agitiertheit und sogar Furcht vor Wasser. Doch trotzdem sind bisher die wenigsten der ganz natürlich in unserem Körper lebenden Mikroorganismen charakterisiert. Der Gedanke von ihrem Einfluss auf neurobiologische Vorgänge war alles andere als Mainstream – doch das ändert sich nun langsam.

Untersuchungen zu Krankheitsausbrüchen innerhalb größerer Gruppen brachten mögliche Zusammenhänge ans Licht. Im Jahr 2000 wurde das öffentliche Trinkwassersystem der kanadischen Stadt Walkerton bei einer Flutwelle mit Erregern wie Escherichia coli und Campylobacter jejuni kontaminiert. Mehr als 2300 Bewohner litten an schweren Magen-Darm-Infektionen und viele von ihnen entwickelten anschließend ein chronisches Reizdarmsyndrom.

Der Gastroenterologe Stephen Collins von der McMaster University in Hamilton in Kanada leitete über acht Jahre hinweg eine entsprechende Datenerhebung bei den Bewohnern von Walkerton. Dabei erwiesen sich psychische Ereignisse wie Depressionen oder Angst als Risikofaktor für chronischen Reizdarm. Der ebenfalls an der McMaster University beschäftigte Gastroenterologe Premysl Bercik sieht hier wichtige Fragen: Werden psychische Symptome möglicherweise durch schwelende Entzündungen angetrieben oder gar durch ein aus dem Gleichgewicht geratenes Mikrobiom?

Die McMaster-Gruppe suchte zuerst im Mausmodell nach Antworten. Für die im Jahr 2011 veröffentlichte Arbeit übertrug das Team Proben der Darmflora zwischen verschiedenen Mäusestämmen, und wie sich zeigte, wurden hierdurch auch stammspezifische Verhaltensweisen weitergegeben.

Laut Berciks Daten werden relativ schüchterne Mäuse neugieriger, wenn sie das Mikrobiom von abenteuerlustigeren Mäusen erhalten. "Das ist doch erstaunlich. Die Mikroorganismen scheinen wirklich das Verhalten ihres Wirts zu bestimmen, und zwar ziemlich deutlich", erklärt er. In weiteren Versuchen haben die Forscher Stuhlbakterien eines Menschen mit Reizdarmsyndrom und Angstzuständen in Mäuse übertragen. Die noch unveröffentlichten Daten legen nahe, dass hierdurch ein angstähnliches Verhalten bei den Mäusen induziert wird, was bei der Übertragung von Bakterien aus gesunden Kontrollpersonen nicht auftrat.

Escherichia coli
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Diese Keime können im Darm schweren Durchfall und andere Erkrankungen auslösen. Doch beeinflussen sie auch unsere Hirnentwicklung und Psyche?

Solchen Ergebnissen begegnen viele natürlich mit Skepsis. Knight erinnert sich auch noch daran, wie die Mikrobiologen erst einmal von den Verhaltensforschern lernen mussten, in welcher Form die Behandlung und Käfighaltung der Tiere die Parameter soziale Hierarchien, Stress und sogar das Mikrobiom beeinflussen.

Die meisten Experimente starten in einem relativ unnatürlichen Modell mit keimfreien – gnotobiotischen – Mäusen. Die Tiere werden mittels Kaiserschnitt auf die Welt gebracht, um zu verhindern, dass sie Mikroorganismen aus dem Geburtskanal der Mutter aufnehmen. Dann werden sie in sterilen Isolatoren aufgezogen und erhalten autoklavierte Nahrung und gefilterte Luft. Die Tiere sind somit völlig abgeschirmt von vielen der ganz natürlichen Bakterien, in deren Gegenwart sie sich eigentlich seit Urzeiten entwickelt haben.

Der Immunologe Sven Pettersson und der Neurowissenschaftler Rochellys Diaz Heijtz arbeiten beide am Karolinska-Institut in Stockholm und beschrieben schon im Jahr 2013, wie keimfrei gehaltene Mäuse in Laborversuchen weniger ängstlich waren als Mäuse, die mit Mikroorganismen ihrer normalen Flora besiedelt waren. Zu bedenken ist aber auch, dass aus Sicht der Evolution eine gewisse Ängstlichkeit manchmal eine gute Sache ist, besonders für ein kleines Säugetier mit vielen Fressfeinden.

Das Forschungsteam untersuchte auch das Gehirn der Mäuse. Hier fanden sie bei keimfrei gehaltenen Tieren in einer der Regionen, dem Striatum, einen erhöhten Turnover wichtiger Neuromoleküle, die mit ängstlichem Verhalten im Zusammenhang stehen, einschließlich dem Neurotransmitter Serotonin. Die Untersuchungen demonstrierten auch, wie der Transfer von keimfrei aufgezogenen Mäusen in eine normale, nicht sterile Umgebung das Verhalten der Tiere nicht mehr normalisieren kann; immerhin entwickelten die Nachkommen dieser adaptierten Mäuse ein tendenziell normaleres Verhalten. Somit muss es in der Entwicklung ein kritisches Zeitfenster geben, in dem die Mikroorganismen den stärksten Einfluss auf die Gehirnentwicklung haben.

Spätestens als diese Ergebnisse bekannt wurden, ließen sich viele Forscher für immer größere Zahl an Beweisen begeistern, auch wenn ein Großteil der Ergebnisse immer noch aus Forschungsfeldern außerhalb der Neurowissenschaften stammte. "Die meisten sind Teil der Forschung am Darm, manche sind in Kooperation mit Forschern aus der Psychologie erarbeitet", sagt die Physiologin Melanie Gareau von der University of California in Davis. "Die ganzen Befunde beschreiben aber Veränderungen in Bereichen wie dem Verhalten und wurden nicht mit Veränderungen im zentralen Nervensystem in Zusammenhang gebracht."

Die Ergebnisse der Wissenschaftler Pettersson und Diaz Heijtz elektrisierten das Forschungsfeld regelrecht und machten deutlich, dass über die rein phänomenologischen Beobachtungen hinaus auch die Mechanismen zu entdecken sind, die das Gehirn beeinflussen. Nancy Desmond ist am NIMH an der Beurteilung von Forschungsanträgen beteiligt und erinnert sich noch gut daran, wie dieses eine Paper schon kurz nach seiner Veröffentlichung das Interesse der ganzen Organisation auf sich gezogen hatte. Daraufhin bildete das NIMH im Jahr 2013 eine neue Abteilung für Neurowissenschaften, in der Mechanismen aufgedeckt und Medikamente wie auch nicht invasive Behandlungsmethoden für psychische Störungen untersucht werden sollen.

Judith Eisen arbeitet als Neurowissenschaftlerin an der University of Oregon in Eugene; im Rahmen ihres bewilligten Forschungsantrags will sie keimfrei gehaltene Zebrafische einsetzen, bei deren transparenten Embryos die Gehirnentwicklung gut zu verfolgen ist. "Natürlich ist keimfrei völlig unnatürlich", sagt sie. "Aber so können wir untersuchen, welche Funktionen der Mikroorganismen wichtig für die Entwicklung der einzelnen Organe und Zelltypen sind."

Chemische Analysen

Mittlerweile untersuchten immer mehr Wissenschaftler, wie Bakterien aus dem Darm Signale in das Gehirn senden können. Laut Pettersson und seinen Kollegen beeinflussen mikrobielle Metaboliten die Physiologie der Blut-Hirn-Schranke von adulten Mäusen. Die Darmbakterien bauen hierbei Kohlenhydrate in kurzkettige Fettsäuren um, was eine ganze Reihe von Folgen hat: Buttersäure, eine dieser Fettsäuren, verstärkt beispielsweise die Blut-Hirn-Schranke, indem sie die Verbindungen zwischen den Zellen festigt.

Die Darm-Hirn-Achse
© Smith, P.A.: Brain, meet gut. In: Nature 526, S. 312–314, 2015; dt. Bearbeitung: spektrum.de
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Gesichert ist noch nichts – aber verschiedene Hypothesen erklären, wie Darmbakterien und Gehirn miteinander interagieren könnten.

Neuste Studien zeigen auch, dass Darmbakterien auf den Neurotransmitterspiegel Einfluss nehmen und auf diese Weise mit Neuronen kommunizieren können. Die Biologin Elaine Hsiao forscht inzwischen an der University of California in Los Angeles. Ihre neusten Daten zeigen, dass bestimmte Metaboliten die Serotoninproduktion der Zellen in der Dickdarmwand unterstützen – eine unglaubliche Entdeckung nicht zuletzt, weil bekannt ist, dass viele Antidepressiva die Menge an Serotonin und damit einen der Botenstoffe an den Verbindungen der Neuronen steigern. Die Darmzellen produzieren etwa 60 Prozent des peripheren Serotonins in Mäusen, im Menschen sogar mehr als 90 Prozent.

Wie die Gruppe vom Karolinska-Institut, fand auch Hsiao bei keimfreien Mäusen einen signifikant erniedrigten Serotoninspiegel im Blut. Dieser ließ sich durch die Übertragung von Sporen bildenden Bakterien steigern, insbesondere durch Clostridium-Keime, die kurze Fettsäureketten aufbrechen können. Wurden Mäuse mit einem natürlichen Mikrobiom im Experiment mit Antibiotika behandelt, war die Serotoninproduktion wieder verringert. "Spätestens mit diesen Experimenten wurde deutlich, dass es sich hierbei um eine Ursache-Wirkungs-Beziehung handelt", erklärt Hsiao.

Unklar ist aber noch, ob die veränderten Serotoninspiegel eine Signalkaskade im Darm antreiben, die wiederum die Gehirnaktivität anregt – und vor allem ist natürlich wichtig, ob ähnliche Mechanismen auch beim Menschen relevant sind. "Wir müssen erst noch einige Ergebnisse reproduzieren und dann auf die Bedingungen im Menschen übertragen, bevor wir damit im Lehrbuch landen", gibt Hsiao zu.

Für den Neurowissenschaftler John Cryan vom University College Cork in Irland ist das aber gar keine Frage. Sein Labor untersuchte das Gehirn von keimfreien, adulten Mäusen und fand in einer Region mehr Neuronen als bei normal gehaltenen Mäusen. Er war es, der die Darm-Hirn-Achse in der Neurowissenschaft, der Psychopharmakaforschung wie auch in der Öffentlichkeit bekannt machte. "Nehmen wir nur einmal die Grundlagenforschung der Neurowissenschaften vom letzten Jahr: Da zeigt sich, dass all die Basismechanismen, an denen viele Wissenschaftler ihr ganzes Leben lang geforscht haben, von Bakterien beeinflusst werden", sagt er. Damit meint er die Forschung an der Regulation der Blut-Hirn-Schranke, der Neurogenese von Mäusen und der Aktivierung der Mikroglia, sprich den immunzellähnlichen Zellen in Gehirn und Rückenmark.

"Natürlich ist keimfrei völlig unnatürlich" (Judith Eisen)

Für den Kongress Neuroscience 2015 der Gesellschaft für Neurowissenschaften im Oktober in Chicago in Illinois hatten Cryan und seine Kollegen Daten zur Myelinisierung vorbereitet, sprich der Bildung von lipidreichen Myelinscheiden zur Isolierung der Nervenfasern. Die Forscher hatten nämlich festgestellt, dass dieser Prozess durch Darmbakterien beeinflussbar ist, zumindest in bestimmten Teilen des Gehirns. In davon unabhängigen Untersuchungen in einem experimentellen Modell der multiplen Sklerose, einer durch Demyelinisierung der Nervenfasern charakterisierten Erkrankung, waren keimfrei gehaltene Mäuse vor der Krankheit geschützt. Mindestens ein Unternehmen, nämlich Symbiotix Biotherapies in Boston in Massachusetts, interessiert sich schon dafür, ob bestimmte Spezies von Darmbakterien hier eines Tages zur Therapie eingesetzt werden könnten.

Ein Schritt in Richtung Therapie

Nach Meinung der Neurowissenschaftlerin Tracy Bale von der University of Pennsylvania in Philadelphia wären Studien beim Menschen schon gut möglich. Von Cryans Arbeiten erfuhr Bale vor drei Jahren über das Radio mit seinem Programm Radiolab. Damals erforschte sie schwerpunktmäßig die Plazenta, wollte aber auch wissen, ob Bakterien die Wirkung von Stress der Schwangeren auf den Nachwuchs beeinflussen.

Für ihre neue Veröffentlichung setzte sie schwangere Mäuse verschiedenen Stressstimuli aus und fand in der Vagina dieser Tiere deutlich weniger Lactobacilli, genau die Bakterien, die normalerweise als Hauptquelle bei der Kolonisation des Darms der Nachkommen gelten. Die veränderte Flora wurde auch auf die vaginal geborenen Jungtiere weitergegeben und soll laut Bale die Neuroentwicklung beeinflussen, insbesondere bei männlichen Nachkommen.

Die Forscher hielten hierzu auch Daten für den Kongress der Gesellschaft für Neurowissenschaften bereit. Sie hatten nämlich Jungtieren, die durch Kaiserschnitt geboren wurden, Bakterien aus der Vagina von gestressten Mausmüttern zugefüttert. Dies stellte tatsächlich Effekte auf die Neuroentwicklung nach, wie sie bei vaginaler Geburt durch gestresste Mütter bekannt waren.

Bale spricht dabei von "unmittelbar translationalen Effekten" und verweist auf ein Projekt von Maria Dominguez-Bello, die als Mikrobiologin an der New York University School of Medicine arbeitet. Hierbei werden neugeborene Babys nach Kaiserschnittgeburt an ihrem Mund und ihrer Haut mit Bakterien aus der Vagina ihrer Mutter benetzt – ob sie letztendlich das gleiche Mikrobiom wie vaginal geborene Kinder beherbergen, wollen die Forscher nun untersuchen. "Im Moment ist das noch keine Standardbehandlung. Aber ich wette, eines Tages wird es dazu kommen", erklärt Bale.

Viele sind da noch etwas skeptisch und fragen sich, ob es beim Menschen überhaupt einen Link zwischen Bakterien und Verhalten gibt, auch wenn der Gedanke inzwischen schon häufiger bei Wissenschaftlern Gehör findet als noch in der Vergangenheit. Bereits im Jahr 2007 hatte nämlich der heutige Direktor des NIH (US National Institutes of Health) Francis Collins schon die Idee einer groß angelegten Studie zur Bakterienflora des Menschen: Das so genannte Human Microbiome Project sollte zur Aufklärung neurologischer Erkrankungen beitragen. "Das überraschte so manchen Forscher, der den Einfluss von Bakterien eher im Bereich des Darms und nicht des Gehirns sah", erinnert sich Collins. "Aber es war ein erster Ansatz, der nach und nach an Zustimmung gewann."

Das boomende Forschungsfeld zwischen Immunologie, Mikrobiologie und Neurobiologie wird bereits von ersten Geldgebern unterstützt. Das NIMH stellt beispielsweise eine Anschubfinanzierung für Arbeiten an Modellsystemen und im Menschen bereit, um zu klären, inwieweit sich eine umfassendere Förderung lohnen könnte. Auf Grund dieser Möglichkeiten beschäftigen sich immer mehr Wissenschaftler mit der Materie. Das MyNewGut-Projekt in Europa sieht das Ganze sogar noch optimistischer und will besonders nach konkreten Ernährungsempfehlungen suchen, die zur Besserung neurologischer Erkrankungen beitragen könnten.

Knickmeyer spricht bei ihrem Säuglingsprojekt inzwischen selbst von etwas wahllos gesammelten Proben. Ihr größtes Interesse gilt dabei der Amygdala und dem präfrontalen Kortex, die sie mittels Scan-Methoden untersucht – beides sind Gehirnbereiche, die in ihrem Nagetiermodell durch Bakterien beeinflusst wurden. Allerdings wird es nicht so einfach sein, diese Daten mit den Dutzenden anderer Untersuchungsergebnisse der Kinder zusammenzubringen: "Schwierig ist es vor allem, die ganzen Störfaktoren herauszurechnen." Die Ernährung der Kinder, das häusliche Umfeld und andere Einflüsse der Umgebung, sie alle können die Mikroorganismen und die neurologische Entwicklung beeinflussen und müssen alle einzeln betrachtet werden.

Die Ansätze zur Behandlung neurologischer Erkrankungen durch das Eingreifen in die Darmflora könnten laut Knickmeyer auch auf Grund anderer Ursachen fehlschlagen. Wie interagieren denn eigentlich die Bakterien mit dem Genom des Menschen? Selbst wenn die Wissenschaftler eine Art "goldenen Cadillac der Mikroorganismen" zum therapeutischen Einsatz finden, "wird dieser vielleicht vom Körper abgestoßen, weil die Gene des Menschen nur den Erhalt bestimmter Bakterientypen erlauben. Wir müssen noch vieles dazu lernen – das hat irgendwie etwas von Wild-West-Abenteuer."



Der Artikel ist im Original "The tantalizing links between gut microbes and the brain" in Nature erschienen.