News: Gen für Gen zur Mikrofabrik
Ein alter Kandidat, seit Jahrtausenden in China bekannt, weckte neue Hoffnung in der Malariabekämpfung: Artemisinin wirkt auch bei Erregerstämmen, die gegen gängige Mittel längst resistent sind. Nun könnten genetisch veränderte Bakterien auch die bisher noch zu teure und aufwändige Herstellung vereinfachen.
Die Zeit der großen Glaskolben, in denen Forscher vielfältige Substanzen mischen und köcheln, um letztendlich ihr Wunschmolekül zu kreieren, ist zwar nicht vorbei – aber sie haben Konkurrenz bekommen: Von Bakterien, die genetisch verändert wurden und nun ebenfalls, als Stoffwechsel-Mikrofabriken, bestimmte Verbindungen herstellen.
Dieser Ansatz zielte bislang allerdings vor allem darauf ab, bereits vorhandene Stoffwechselwege der Organismen auszunutzen. Jay Keasling von der University of California in Berkeley und seine Kollegen wagten sich nun einen Schritt weiter: Sie brachten das normale Darmbakterium Escherichia coli dazu, völlig neue Wege einzuschlagen. Zehn Gene aus der Hefe (Saccharomyces cerevisiae) und Artemisia annua – einer Verwandten der Wermuthpflanze – ebneten den Mikroorganismen dafür den Boden: Mit ihrer Hilfe erlangten die Bakterien die Fertigkeit, Moleküle zu produzieren, die als Vorläufer für Isoprenoide dienen können – wichtigen Ausgangsprodukten in der chemischen und pharmazeutischen Industrie. Bisher konnten diese nur unter großem und teurem Aufwand hergestellt werden – zumindest in größeren Mengen.
Dabei wäre schon ein unverändertes Escherichia coli-Bakterium durchaus selbst in der Lage, Vorläufer von Isoprenoiden zu synthetisieren – für eine ausreichend große Ausbeute allerdings hätten die Forscher zunächst manche Kontrollmechanismen ausschalten müssen. Daher entschieden sich Keasling und seine Kollegen, den einschlägigen bakteriellen Stoffwechselweg in Ruhe zu lassen und den Organismen stattdessen, eben mit den Genen aus der Hefe, einen ganz neuen Herstellungsweg einzuschleusen. Dieser baute auf einem gängigen Stoffwechselzwischenprodukt der Bakterien – Acetyl-Co A – auf.
Der Erfolg war jedoch zunächst gering, denn die neuen Produkte, zwei Pyrophosphatverbindungen, bekamen den Bakterien schlecht: Sie stellten ihr Wachstum ein oder mutierten, offenbar unter dem Druck, den für sie scheinbar giftigen Substanzen ausweichen zu müssen.
Also statteten die Wissenschaftler ihre Mikrofabriken noch mit einem Gen aus der alten chinesischen Heilpflanze Artemisia annua aus. Das daraus abgelesene Enzym wandelte die vorläufigen Produkte in für die Bakterien ungefährliche Moleküle um – und zwar in Vorläufer von Artemisinin, einem Inhaltsstoff der Pflanze.
Spätestens hier horchen nun Mediziner auf, denn Artemisinin ist ein seit Jahrtausenden bekanntes Malariamittel. Gerade in letzter Zeit sorgte es wieder für Hoffnung unter den Parasitenbekämpfern, weil es selbst gegen solche multiresistenten Malariastämme wirkt, denen moderne Mittel bereits nichts mehr anhaben können. Allerdings war die Gewinnung der Substanz in ausreichender Menge bisher zu teuer und nicht praktikabel, um es in den besonders betroffenen Gebieten Afrikas einzusetzen – dort also, wo es am dringendsten benötigt würde.
Dieses Problem könnte nun vielleicht gelöst sein: Nachdem die Ausbeute zunächst nur mager war, konnten Keasling und seine Mitarbeiter die bakterielle Artemisinin-Produktion inzwischen 10 000fach steigern. Damit liegen sie bereits in der Größenordnung für einen industriellen Einsatz. Und die Wissenschaftler halten es durchaus für möglich, den Ertrag noch weiter in die Höhe zu treiben.
Ganz abgesehen davon könnten nach demselben Prinzip weitere, verwandte Isoprenoide hergestellt werden – schnell und billig. Dazu gehören auch Substanzen wie Taxol, das in der Krebstherapie eine wichtige Rolle spielt, oder Carotinoide. Vielleicht lassen sich auf diesem Wege auch gänzlich neue Substanzen mit nützlicher Wirkung finden, wenn man die Bakterien in der Petrischale eine Zeit lang dem Erfindungsreichtum der Evolution überließe, spekulieren die Forscher. Zumindest aber könnten die Petrischalen mit Escherichia coli nun noch häufiger neben den Glaskolben in Labors der chemischen und pharmazeutischen Industrie auftauchen.
Dieser Ansatz zielte bislang allerdings vor allem darauf ab, bereits vorhandene Stoffwechselwege der Organismen auszunutzen. Jay Keasling von der University of California in Berkeley und seine Kollegen wagten sich nun einen Schritt weiter: Sie brachten das normale Darmbakterium Escherichia coli dazu, völlig neue Wege einzuschlagen. Zehn Gene aus der Hefe (Saccharomyces cerevisiae) und Artemisia annua – einer Verwandten der Wermuthpflanze – ebneten den Mikroorganismen dafür den Boden: Mit ihrer Hilfe erlangten die Bakterien die Fertigkeit, Moleküle zu produzieren, die als Vorläufer für Isoprenoide dienen können – wichtigen Ausgangsprodukten in der chemischen und pharmazeutischen Industrie. Bisher konnten diese nur unter großem und teurem Aufwand hergestellt werden – zumindest in größeren Mengen.
Dabei wäre schon ein unverändertes Escherichia coli-Bakterium durchaus selbst in der Lage, Vorläufer von Isoprenoiden zu synthetisieren – für eine ausreichend große Ausbeute allerdings hätten die Forscher zunächst manche Kontrollmechanismen ausschalten müssen. Daher entschieden sich Keasling und seine Kollegen, den einschlägigen bakteriellen Stoffwechselweg in Ruhe zu lassen und den Organismen stattdessen, eben mit den Genen aus der Hefe, einen ganz neuen Herstellungsweg einzuschleusen. Dieser baute auf einem gängigen Stoffwechselzwischenprodukt der Bakterien – Acetyl-Co A – auf.
Der Erfolg war jedoch zunächst gering, denn die neuen Produkte, zwei Pyrophosphatverbindungen, bekamen den Bakterien schlecht: Sie stellten ihr Wachstum ein oder mutierten, offenbar unter dem Druck, den für sie scheinbar giftigen Substanzen ausweichen zu müssen.
Also statteten die Wissenschaftler ihre Mikrofabriken noch mit einem Gen aus der alten chinesischen Heilpflanze Artemisia annua aus. Das daraus abgelesene Enzym wandelte die vorläufigen Produkte in für die Bakterien ungefährliche Moleküle um – und zwar in Vorläufer von Artemisinin, einem Inhaltsstoff der Pflanze.
Spätestens hier horchen nun Mediziner auf, denn Artemisinin ist ein seit Jahrtausenden bekanntes Malariamittel. Gerade in letzter Zeit sorgte es wieder für Hoffnung unter den Parasitenbekämpfern, weil es selbst gegen solche multiresistenten Malariastämme wirkt, denen moderne Mittel bereits nichts mehr anhaben können. Allerdings war die Gewinnung der Substanz in ausreichender Menge bisher zu teuer und nicht praktikabel, um es in den besonders betroffenen Gebieten Afrikas einzusetzen – dort also, wo es am dringendsten benötigt würde.
Dieses Problem könnte nun vielleicht gelöst sein: Nachdem die Ausbeute zunächst nur mager war, konnten Keasling und seine Mitarbeiter die bakterielle Artemisinin-Produktion inzwischen 10 000fach steigern. Damit liegen sie bereits in der Größenordnung für einen industriellen Einsatz. Und die Wissenschaftler halten es durchaus für möglich, den Ertrag noch weiter in die Höhe zu treiben.
Ganz abgesehen davon könnten nach demselben Prinzip weitere, verwandte Isoprenoide hergestellt werden – schnell und billig. Dazu gehören auch Substanzen wie Taxol, das in der Krebstherapie eine wichtige Rolle spielt, oder Carotinoide. Vielleicht lassen sich auf diesem Wege auch gänzlich neue Substanzen mit nützlicher Wirkung finden, wenn man die Bakterien in der Petrischale eine Zeit lang dem Erfindungsreichtum der Evolution überließe, spekulieren die Forscher. Zumindest aber könnten die Petrischalen mit Escherichia coli nun noch häufiger neben den Glaskolben in Labors der chemischen und pharmazeutischen Industrie auftauchen.
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