Herr Professor zur Hausen, können wir an multipler Sklerose erkranken, weil wir Milch trinken oder Steaks essen?

Es gibt tatsächlich eine Reihe von Hinweisen, dass Milch einen Risikofaktor auch für multiple Sklerose darstellt. Wir sind darauf mehr oder weniger zufällig gestoßen: Ursprünglich wollten wir den Zusammenhang zwischen dem Konsum von Milchprodukten und dem Risiko für Dickdarm- und Brustkrebs untersuchen. Und dafür hatten wir als Kontrolle auch 13 Proben von Multiple-Sklerose-Patienten zur Verfügung gestellt bekommen. Überraschenderweise enthielten zwei dieser Proben Agenzien, die wir ähnlich auch aus der Milch isoliert hatten.

Worum handelt es sich genau?

Um einzelsträngige DNA-Moleküle. Wir hatten zunächst in 130 Blutproben von Milchkühen 18 verschiedene einzelsträngige DNAs isoliert, die zu drei unterschiedlichen Gruppen gehören. Anschließend haben wir dann auch Milch untersucht und hier ebenfalls DNA-Moleküle gefunden, so dass wir jetzt über 20 verschiedene Typen kennen. Interessanterweise trat in Milch nur eine der drei Gruppen auf, die wir zuvor im Blutserum der Kühe nachgewiesen hatten.

Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Harald zur Hausen
© Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) / Tobias Schwerdt
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Woher kommt diese DNA?

Wahrscheinlich aus Viren. Wir haben allerdings noch keine Virenpartikel gesehen, deshalb zögere ich etwas, mich hier festzulegen.

Wie kann virale DNA multiple Sklerose auslösen?

Da muss ich etwas weiter auszuholen. Zwei Faktoren scheinen bei der multiplen Sklerose eine wesentliche Rolle zu spielen: Vitamin-D-Mangel und die Reaktivierung von Herpesviren in Zellen des Zentralnervensystems. Schon zu meiner Zeit in Freiburg vor über 30 Jahren hat mein Mitarbeiter Georg Bauer herausgefunden, dass der Wachstumsfaktor TGF-β Viren der Herpesgruppe reaktiviert, spezifisch Epstein-Barr-Viren. Aus früheren Publikationen wissen wir, dass Vitamin D die TGF-β-Produktion reguliert: Wenn es an den Rezeptor D3 bindet, unterdrückt das die Synthese von TGF-β. Umgekehrt steigt bei Vitamin-D-Mangel der Spiegel an TGF-β an und sollte damit latente Epstein-Barr-Viren reaktivieren. Ebenfalls in Freiburg hatten wir Zellen beobachtet, die gleichzeitig mit aktiven Herpesviren und mit einzel- oder doppelsträngigen DNA-Molekülen infiziert waren. In ihnen vermehren sich diese kleinen DNAs dann gewaltig, wobei die Verdopplung des Herpesvirus-Genoms gehemmt wird. Jetzt stellt sich die interessante Frage: Führt die durch Vitamin-D-Mangel ausgelöste Virusreaktivierung in Zellen, die doppelt infiziert sind – mit Epstein-Barr-Viren und mit etwas anderem –, zur Vervielfältigung von diesem "anderen"?

Und wenn das so ist?

Dann werden vermutlich diese vervielfältigten DNA-Moleküle auch in Proteine umgesetzt, die in die Umgebung der reaktivierten Zellen gelangen, entweder über Exosomen oder als echte Viruspartikel. Das wird eine sicherlich schon vorher bestehende Immunreaktion gegen diese Partikel verstärken, welche die betroffenen Zellen zerstört. Und das wiederum führt dann zu den entzündlichen Krankheitsherden, die charakteristisch sind für die multiple Sklerose. So lautet unsere These. Wir wissen aber noch nicht, ob sie stimmt.

Welche Hinweise erhärten Ihre These?

Unsere Arbeitshypothese kann einige wesentliche Aspekte der multiplen Sklerose erklären, wie etwa die typische Nord-Süd-Verteilung auf dem Globus, die immer wieder beobachtet wird: In den nördlichen Gebieten der Nordhalbkugel, bei denen wegen geringerer Sonnenlichteinstrahlung zu wenig Vitamin D gebildet wird, tritt multiple Sklerose häufiger auf als weiter südlich; auf der südlichen Erdkugel ist es genau umgekehrt.

Das heißt, man kann sich vor multipler Sklerose schützen, indem man sich in die Sonne legt.

Ja, zumindest scheint es so. In tropischen Gebieten kommt multiple Sklerose kaum vor. Insofern könnte durch Sonnenlicht gebildetes Vitamin D der entscheidende Faktor sein. Bisher konnte man das nur epidemiologisch begründen. Unsere Hypothese liefert nun ein elegantes Konzept für diesen Zusammenhang. Außerdem erklärt sie, warum nicht nur Epstein-Barr-Viren, sondern auch andere Typen von Herpesviren multiple Sklerose auslösen können. Denn aus unseren früheren Untersuchungen wissen wir, dass praktisch alle Viren der Herpesgruppe die Vermehrung der DNA-Agenzien einleiten können. Dieser Prozess wird vermutlich über DNA-Polymerasen reguliert. An die binden die kleinen Moleküle schneller als die großen Herpesvirus-Moleküle. Hier findet wahrscheinlich eine echte Konkurrenz statt, bei der die Herpes-DNA gegenüber den kleinen DNA-Molekülen verliert, die sich dann gewaltig vermehren.

Gilt das auch für die DNA-Moleküle, die Sie in Milch entdeckt haben?

Die Antwort ist eindeutig Ja. Wir haben diese Moleküle in menschliche Zellen übertragen, um zu schauen, inwieweit sie hier genetisch aktiv sind. Einige sind das sogar sehr stark, andere weniger; das variiert durchaus. Und eines der beiden Agenzien, die wir aus dem Blut von MS-Patienten isoliert haben, erwies sich als besonders aktiv in menschlichen Zellen. Wir wissen noch nicht genau, was da passiert. Wir haben analysiert, welche Proteine von den DNA-Vorlagen entstehen. Dabei ergab sich ein relativ komplexes Muster, das diese kleinen Moleküle liefern. Wir konnten inzwischen auch eine ganze Kollektion monoklonaler Antikörper gegen diese Proteine herstellen. Unsere Tests zeigen, dass sich die Agenzien an menschliche Zellen angepasst haben.

In welchen menschlichen Zellen kommen die DNA-Moleküle vor?

Auch das ist noch unklar. In den bisher untersuchten Blutproben von Gesunden haben wir sie nicht gefunden. Laura Manuelidis von der Yale University hat zwei ähnliche Agenzien bei spongiformen Enzephalopathien, also bei Prionenkrankheiten beschrieben, die sie "Sphinx" nennt. Sie postuliert, dass diese Moleküle die Erkrankungen auslösen. Allerdings sind die Sphinx-Moleküle nicht so heterogen wie unsere Isolate. Aber wenn wir unsere Daten mit denen von Manuelidis kombinieren, ergibt sich eine gewisse Vorliebe für das Nervensystem.

Wie gelangen die DNA-Moleküle in den menschlichen Körper?

Vermutlich infizieren wir uns ständig, wenn wir Milch trinken oder Rindfleisch essen. Denn wenn es im Blut ist, ist es auch in rotem Fleisch. Wir gehen davon aus, dass es sich um unterschiedliche Gruppen von Agenzien handelt, die verschiedene Krankheiten auslösen, wie multiple Sklerose oder aber Brust- oder Dickdarmkrebs.

Warum denken Sie das?

Das beruht auf epidemiologischen Studien. Wir haben uns ursprünglich für die weltweite Verteilung von Dickdarm- und Brustkrebs interessiert. Dabei ähnelt sich das globale Muster der beiden Krebserkrankungen. Es gibt aber auch auffallende Diskrepanzen; in einzelnen Regionen unterscheiden sich die Häufigkeitsraten deutlich. Da haben wir uns gefragt: Warum ist das so? In den 1970er Jahren wiesen japanische Forscher um Takashi Sugimura nach, dass beim Erhitzen von Fleisch Karzinogene entstehen. Das lieferte eine überzeugend klingende Erklärung für hohe Darmkrebsraten in Ländern mit viel Fleischkonsum. Doch was passiert in Bevölkerungsgruppen, die sich fast ausschließlich von Fisch oder Huhn ernähren? Hier entstehen bei der Zubereitung die gleichen Karzinogene. Bei Geflügel lässt sich aber epidemiologisch keine Erhöhung der Dickdarmkrebsrate nachweisen; und bei Fisch scheint es sogar einen geringen Schutzeffekt zu geben. Das passt also nicht zusammen.

Ist dann nur rotes Fleisch Krebs erregend?

Auch das lässt sich so nicht belegen. In der Mongolei wird viel rotes Fleisch verzehrt, und trotzdem ist die Dickdarmkrebsrate niedrig. In Bolivien ist das ebenfalls so. Wenn Sie nun genauer hinschauen, sehen Sie, dass das Fleisch zum Teil von anderen Rinderarten stammt als bei uns: In der Mongolei wird das Fleisch von Yaks und Zebus verzehrt, in Bolivien ist es vor allem Zebufleisch. Die Tiere unterscheiden sich genetisch von unseren heimischen Arten. Das hat mich zu der Spekulation geführt: Irgendetwas steckt in den eurasischen Milchrindern (Bos taurus), die sich vom Auerochsen ableiten, das Krebs auslösen kann.

Und eben auch multiple Sklerose?

Bei multipler Sklerose scheint der Fall etwas anders zu liegen. Da spielt offenkundig die durch Vitamin-D-Mangel ausgelöste Aktivierung latenter Herpesviren im Zentralnervensystem eine Rolle. Wir haben allerdings, wie gesagt, bislang nur 13 Proben mit MS-Material untersucht, von denen zwei positiv waren. Insofern können wir hier noch keine eindeutigen Aussagen treffen.

Haben Sie Hinweise darauf, dass auch andere neurodegenerative Erkrankungen durch Milch- und Rindfleischprodukte ausgelöst werden können?

Untersucht haben wir bis jetzt nur MS-Proben, aber ausschließen lässt sich das nicht.

Sie haben prionenartige Erkrankungen angesprochen, zu denen ja vermutlich auch die Alzheimerdemenz zählt.

Das ist wirklich hochinteressant. In der Tat steht das auf unserem Untersuchungsplan. Ich denke dabei nicht nur an Alzheimer, sondern auch an Parkinson – also an alle Krankheiten, bei denen zelluläre Einschlusskörper auftauchen.

Wir spekulieren, dass ein spezifischer Faktor die typischen Verklumpungen in den Zellen bewirkt, den wir aber bisher nicht kennen.

"Vermutlich infizieren wir uns ständig, wenn wir Milch trinken oder Rindfleisch essen"

Lässt sich das Erkrankungsrisiko durch Erhitzen von Rindfleisch mindern?

Das kann ich Ihnen noch nicht beantworten. Die von der Gruppe um Laura Manuelidis gefundenen Agenzien scheinen sehr hitzeresistent zu sein. Das lässt sich allerdings schwer untersuchen, weil wir noch kein Infektionssystem zur Hand haben, mit dem wir die Hitzeresistenz sauber testen können. Bei den Milchprodukten haben wir die DNA aus pasteurisierter Milch, Jogurt und Crème fraîche isoliert, die wir in Heidelberger Supermärkten gekauft hatten.

Ob diese DNA weiterhin infektiös ist, weiß ich nicht. Aber sicher ist: Sie steckt noch in einer Proteinhülle, denn sie lässt sich nicht durch das Enzym DNAse abbauen – ist also offensichtlich davor geschützt.

Von der Milch zur multiplen Sklerose
© Spektrum der Wissenschaft, nach: zur Hausen, H.: What do breast and CRC cancers and MS have in common? In: Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, S. 569-570, 2015, fig. 1
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Nach dem Modell von Harald zur Hausen wird multiple Sklerose durch virale DNA-Moleküle ausgelöst, die vermutlich aus Milchprodukten stammen. Bereits Säuglinge könnten sich so über die Kuhmilch anstecken. Gleichzeitig sind fast alle Menschen mit Viren aus der Herpesgruppe infiziert. Die virale DNA aus dem Rind scheint eine Vorliebe für das Zentralnervensystem zu besitzen. Somit sind einige wenige Hirnzellen doppelt infiziert, was aber in der Regel folgenlos bleibt.
Kommt es jedoch zu Vitamin-D-Mangel, etwa durch zu geringe Sonnenlichteinstrahlung in äquatorfernen Gebieten, führt das zum Anstieg des Wachstumsfaktors TGF-β, der wiederum die latenten Herpesviren reaktiviert. Dadurch vermehrt sich die virale DNA aus dem Rind sehr stark und infiziert benachbarte Zellen. Das körpereigene Immunsystem geht gegen diese Infektion vor; es treten die für multiple Sklerose typischen Entzündungsherde auf, bei denen die betroffenen Nervenzellen schließlich zu Grunde gehen.

Wird das Deutsche Krebsforschungszentrum vor dem Trinken von Milch warnen so wie vor dem Rauchen?

Nein, das ist unvorstellbar. Wir alle haben in unserer Kindheit Kuhmilch getrunken. Die Infektion findet also in einer sehr frühen Lebensphase statt, vermutlich in den ersten beiden Lebensjahren.

Das heißt, es ist sowieso zu spät.

Genau. Irgendwo in unserem Gehirn schlummern diese kleinen DNA-Moleküle. Aber bei den meisten Menschen passiert gar nichts. Kritisch wird es erst, wenn ein Herpesvirus dieselbe Zelle infiziert, die bereits ein solches Agens beinhaltet. Wenn dann Vitamin-D-Mangel zur Aktivierung des Herpesvirus führt, könnten sich die DNA-Moleküle gewaltig vermehren und die charakteristischen Entzündungsreaktionen der multiplen Sklerose auslösen.

Haben Sie Ihre eigenen Ernährungsgewohnheiten auf Grund Ihrer Forschungsergebnisse geändert?

Nein, überhaupt nicht. Ich esse auch Fleisch. Allerdings esse ich kein rohes Rindfleisch; dagegen habe ich eine gewisse Abneigung, die vielleicht eher psychologisch bedingt ist. Ich würde auch keinem raten, auf Milchprodukte und Fleisch zu verzichten, weil wir vermutlich sowieso alle infiziert sind.

Lassen sich Säuglinge durch längeres Stillen vor einer Infektion schützen?

Wahrscheinlich ja. Beim Stillen werden Abwehrstoffe übertragen, die die infektiösen Agenzien neutralisieren können. Ich rate daher, möglichst lange zu stillen – gerade im ersten Lebensjahr hat Muttermilch offenbar einen Schutzeffekt.

Danach kann das Kind selbst Antikörper entwickeln, so dass dann eine Infektion mit den DNA-Molekülen nicht mehr so riskant sein dürfte.

Heute werden viele Kinder früh mit Kuhmilch gefüttert. Ist das eine Erklärung dafür, dass multiple Sklerose als Zivilisationskrankheit gilt?

Richtig! Das sieht man auch in Indien: In den 1970er Jahren propagierten indische Kinderärzte, Säuglinge schon nach drei Monaten abzustillen und auf Kuhmilch umzustellen, weil sie damit angeblich besser ernährt würden. Indien produziert heute sehr viel Milch, und der Milchkonsum ist enorm angestiegen. Etwa seit der Jahrtausendwende lässt sich dort auch ein Anstieg der Brustkrebsrate beobachten. Die Dickdarmkrebsrate blieb übrigens niedrig – außer in Regionen, in denen traditionell mehr Rindfleisch gegessen wird, das ja sonst in Indien kaum verzehrt wird. Das legt den Verdacht nahe, dass Dickdarmkrebs mit dem Fleischkonsum korreliert, während beim Brustkrebs Milchprodukte wichtig sind.

Und wie sieht es bei multipler Sklerose aus?

Das weiß ich nicht. Die MS-Epidemiologie ist bei Weitem nicht so gut entwickelt wie die Krebsepidemiologie. Für Dickdarm- und Brustkrebs gibt es unglaublich viele Daten; bei multipler Sklerose ist es schwierig, ein kohärentes Bild zu gewinnen.

Frühere Forschungen von Ihnen ermöglichten eine Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs. Dafür wurden Sie mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Wären auch Impfungen gegen neurodegenerative Erkrankungen denkbar?

Das ist tatsächlich unser Ziel. Ich kann mir gut vorstellen, dass wir zunächst versuchen werden, durch Impfungen von Rindern Erkrankungen beim Menschen zu verhindern. Dazu müssten wir allerdings die entsprechenden Proteine identifizieren, die für die Immunität von besonderer Bedeutung sind, was aber nicht allzu schwierig sein dürfte. Rinderimpfungen wären ideal, weil sie nicht die vielen administrativen Hürden beinhalten würden, wie wir sie bei Impfungen von Menschen kennen. Wenn die Methode bei Rindern gut funktioniert, dann wird es auch nicht so schwierig sein, sie auf den Menschen zu übertragen. Ich glaube, auch Krebs können wir langfristig nur so beherrschen. Weltweit steigt hier die Häufigkeit an. Einige Tumorerkrankungen lassen sich inzwischen zwar recht gut behandeln, aber gerade bei den häufigeren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Hirntumoren sieht die Prognose für die meisten Betroffenen sehr schlecht aus. Deswegen propagieren wir präventive Ansätze wie Impfungen, die nicht nur uns, sondern auch unseren Kindern und Enkelkindern zugutekommen.

Allerdings gibt es in der Bevölkerung Vorbehalte gegenüber Impfungen. Warum?

Da gibt es ganz unterschiedliche Gründe. Manche sagen: Wir müssen der Natur ihren Lauf lassen; die Kinder sollen durch die Infektion "natürlich" ihren Schutz entwickeln. Aber wenn Sie sehen, dass zum Beispiel 2015 in Berlin 1500 nicht geimpfte Kinder Masern bekommen haben, von denen zwei gestorben sind, ist das ein Skandal! Der zweite Grund ist, dass einige meinen: Wenn sich viele impfen lassen, brauche ich es nicht. Das ist völlig verantwortungslos. Dann gibt es eine Gruppe, die Impfungen aus religiösen Motiven ablehnt. Und beim Papillomvirus, das beim Geschlechtsverkehr übertragen wird, war es für etliche unvorstellbar, schon recht junge Mädchen dagegen zu impfen. Hier sind wir gefragt, Stellung zu nehmen; das ist eine Dauerarbeit.

Gibt es diese Impfskepsis nur in Deutschland?

In einigen Ländern sieht es tatsächlich besser aus. So werden in England mehr als 80 Prozent der Mädchen im richtigen Alter gegen das Papillomvirus geimpft, und Gott sei Dank hat man hier inzwischen damit angefangen, auch Jungen der gleichen Altersgruppe zu impfen. In Australien beginnt man ebenfalls sehr früh damit. Die Ärzte gehen dort in die Schulklassen und informieren die Kinder sowie die Eltern – das ist offensichtlich sehr wirkungsvoll. Inzwischen haben wir ein solches Projekt auch in Hessen. Da schilderte eine Patientin, die Gebärmutterhalskrebs durchgemacht hatte, Schülern ihre Erlebnisse – die Impfrate stieg daraufhin deutlich an. Und in Österreich, das früher bei der Papillomvirus-Impfung eher ein Entwicklungsland war, hat sich eine unglaubliche Kehrtwendung vollzogen. Die neue Gesundheitsministerin Sabine Oberhauser hat jetzt auch kostenlose Impfungen für Jungen eingeführt – das fand ich toll! Es hängt manchmal schlicht an einzelnen Personen.

Was wünschen Sie sich noch, damit die Impfraten ansteigen?

Wir brauchen in unseren Ministerien effektive Koordinierungsstellen, um Forschung und Anwendung gemeinsam zu unterstützen. Bisher läuft das zu sehr getrennt ab: Das Gesundheitsministerium kümmert sich um die Gesundheit und die Behandlung der Menschen, das Forschungsministerium um die Forschung, die ja Behandlungen erst ermöglicht.

Und ich wünsche mir ein deutlich besseres Medizinstudium sowie eine bessere Ärztefortbildung. Denn wenn sich wie bei uns etwa 15 Prozent der Ärzte skeptisch gegenüber Impfungen äußern, wirkt sich das verheerend aus. Mediziner und Gesundheitsbehörden müssen über die vorliegenden Daten besser informiert sein. Ich erinnere mich noch mit großem Missfallen daran, wie 13 so genannte Gesundheitswissenschaftler ein Memorandum gegen die Papillomvirus-Impfung herausbrachten – genau zu dem Zeitpunkt, als ich den Nobelpreis bekam! Dabei hatten sie glatt Literaturdaten von Frauen, die bereits sexuell aktiv waren, mit solchen verwechselt, die noch keine sexuellen Kontakte gehabt hatten. Als ich den Berliner Ärztepräsidenten und Mitunterzeichner Günther Jonitz fragte, wie das passieren konnte, hat er lapidar geantwortet: Das seien spezifische virologische Fragen, zu denen er keine Stellungnahme abgeben möchte. Das Memorandum hat dazu geführt, dass die Impfungen in Deutschland um sechs Prozent zurückgingen, was sehr ärgerlich war. Bei einer Latenzzeit des Gebärmutterhalskrebses von 20 bis 30 Jahren wird sich das Jahrzehnte später auf die Nichtgeimpften auswirken – das Risiko für Krebsvorstufen, die operiert werden müssen, steigt bei ihnen um den Faktor 20.

Ihre einst umstrittene These, dass Papillomviren Gebärmutterhalskrebs auslösen können, hat sich inzwischen bestätigt. Irrten Sie mit Ihren Annahmen auch schon mal?

Ich habe sicherlich öfter falschgelegen. Aber wenn ich sah, dass etwas nicht funktioniert, habe ich es aufgegeben. In meinem Leben habe ich drei große Problemkreise bearbeitet, bei denen – das klingt jetzt vielleicht etwas arrogant – mindestens zweimal meine Thesen richtig waren. Beim ersten Mal hatte ich postuliert, dass beim Burkitt-Lymphom, einem Lymphdrüsenkrebs, und dem Nasenrachenkrebs in jeder Krebszelle das Erbgut des Epstein-Barr-Virus latent enthalten ist. Viele haben das damals nicht geglaubt, aber ich konnte es mit meiner Arbeitsgruppe in Würzburg beweisen. Das erzeugte relativ viel Wirbel und führte dazu, dass ich mit 35 Jahren an einen Lehrstuhl nach Erlangen berufen wurde. Dann kam die Geschichte mit den Papillomviren, die sich im Endeffekt auch als richtig erwiesen hat. Und bei der dritten Hypothese, dem Zusammenhang zwischen Krebs beziehungsweise MS und Milchprodukten, hoffe ich natürlich, dass sich das ebenfalls bestätigt.

Was war Ihr größter Misserfolg?

In meiner allerersten Publikation, die ich 1964 in "Naturwissenschaft" publizierte, beschrieb ich menschliche Makrophagenkulturen, die angeblich spontan eine Zelllinie bildeten. Später habe ich dann durch Chromosomenanalysen gesehen: Es war keine Makrophagenlinie – ich hatte meine Proben mit Mäusezellen kontaminiert. Solche Kontaminationen in Zellkulturen passieren sehr schnell, aber damals war ich noch sehr unerfahren.

Was würden Sie heutigen Jungforschern als wichtigsten Rat mit auf den Weg geben?

Sie sollten sich eine sorgfältige Basis erarbeiten, die über das eigene Forschungsfeld hinausgeht. Ich bin nie zum Epidemiologen ausgebildet worden, aber dieses Fach hat für mich eine wichtige Rolle gespielt. Nur mit einer breiten Basis lassen sich sinnvolle Hypothesen aufstellen. Und man sollte sich nicht entmutigen lassen. Als ich 1969 nach Würzburg kam, hieß es, das wenige Jahre zuvor gegründete Institut für Virologie sei das letzte seiner Art, weil inzwischen auf dem Gebiet der menschlichen Infektionen alles bestens untersucht sei. Das war natürlich vollkommen falsch. Am massivsten wird man von den Gutachtern, den Peers, entmutigt. Meine These zum Papillomvirus ist damals von meinen Kollegen zerrissen worden, das erlebe ich auch heute noch. Einige Peers sind die entschiedensten Gegner, wenn etwas aus der Norm fällt. Eine gewisse Beharrlichkeit ist also sicher notwendig. Ich habe früher einmal gesagt: Persistierende Viren erfordern persistierende Virologen.