Dreh- und Angelpunkt der modernen Chemie ist der Kohlenstoff und die Bindungen, die er mit sich selbst eingeht. Kohlenstoff-Einfachbindungen sind das Rückgrat der Naturstoffe – von den Aminosäuren über die langen Kohlenwasserstoffketten der Fette und Öle bis hin zu den komplizierten dreidimensionalen Strukturen von Naturstoffen wie Taxol. Die Knüpfung dieser Bindungen ist die eine zentrale Reaktion, ohne die fortgeschrittene chemische Synthesen nicht denkbar sind.

Aber gerade diese Klasse von Reaktionen ist vergleichsweise schwierig durchzuführen. Die Eigenschaften, die Kohlenstoffketten so stabil und vielseitig werden lassen, machen ihre Bestandteile so unzugänglich für chemische Reaktionen. Wo andere Elemente Wasserstoffionen abgeben oder aufnehmen und so geladene, chemisch erreichbare Zentren bilden, hält der Kohlenstoff das leichteste aller Elemente stoisch fest. Ihn davon abzubringen und statt des Wasserstoffs ein anderes Atom an der gewünschten Stelle anzubringen, das ist bis heute die hohe Kunst der organischen Chemie.

Das wichtigste Instrument dazu sind Katalysatoren auf Basis des Palladiums, die eine ganze Klasse ähnlicher Reaktionen beschleunigen, an deren Ende immer eine neue Einfachbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen steht. Palladiumbasierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsknüpfungen sind so grundlegend für die moderne Chemie, dass, wie es ein Chemiker einmal in seinem Blog schrieb, zukünftige Studenten wahrscheinlich vergessen werden, dass diese Reaktionen einmal erfunden werden mussten. Jetzt hat das Nobelkomitee mit dem Preis für Richard Heck, Ei-ichi Negishi und Akira Suzuki die Entdecker der wichtigsten Varianten dieses Reaktionstyps gewürdigt.

Richard F. Heck
© University of Delaware
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Im Jahr 1968 entdeckte Richard Heck, damals an der University of Delaware, dass Verbindungen, in der ein aromatischer Ring direkt an das Metall Palladium gebunden ist, spezifisch mit ungesättigten Kohlenwasserstoffen (Alkenen) reagieren: Das Palladium tauscht seine Position mit dem Reaktionspartner, so dass zwischen diesem und dem Aromaten eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung entsteht. Vom Alken übernimmt das Metall das verdrängte Wasserstoffatom. Wegen dieses molekularen Bäumchen-wechsle-dich-Spiels bezeichnet man diese Sorte von Reaktion als Kreuzkupplung.

Mit dieser Reaktion hatte Heck etwas ganz Besonderes entdeckt. Seine beiden Reaktionspartner nämlich, die Aromaten einerseits und Alkene andererseits, gehören zu den wichtigsten Bausteinen komplizierter chemischer Verbindungen, doch noch nie zuvor war es Chemikern gelungen, sie direkt miteinander zu verknüpfen.

Heck-Reaktion von Brombenzol und Ethen.
© 2010 The Royal Swedish Academy of Sciences / Airi Iliste
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Schematischer Ablauf der Heck-Reaktion von Brombenzol mit Ethen. Im ersten Schritt schiebt sich das Palladium zwischen den Benzolring und das Brom. Diesen Schritt bezeichnet man als oxidative Addition, er ist allen palladiumkatalysierten Kreuzkupplungen gemein. Anschließend schiebt sich das Ethen in zwei Schritten zwischen Palladium und Kohlenstoff. Im letzten Schritt, der reduktiven Eliminierung, entstehen das gewünschte Produkt Styrol, Bromwasserstoff und das Palladium, das für den nächsten Zyklus bereit ist. Die Liganden am Palladium sind nicht dargestellt.
Hecks erste Reaktionen dieser Art waren noch nicht katalytisch, das Palladiumsalz wurde im Verlauf der Reaktion verbraucht – ein erheblicher Nachteil bei einem Metall, das sich in einer ähnlichen Preisklasse bewegt wie Gold. In späteren Versuchen regenerierte Heck das teure Metall erst mit Kupfer, bevor es ihm gelang, einen wirklichen Katalysezyklus zu erreichen. Bei dieser Reaktion, die heute als Heck-Reaktion jedem Chemiker geläufig ist, entsteht die Verbindung aus Aromat und Palladium während der Reaktion laufend neu, so dass verschwindend geringe Mengen des Katalysators ausreichen, um die Reaktion in Gang zu halten.

Ei-ichi Negishi
© Purdue University
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Der Japaner Ei-ichi Negishi arbeitete Mitte der 1970er Jahre an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsknüpfungen mit Hilfe von Organolithiumverbindungen und Grignard-Reagenzien. Bei diesen ist ein Magnesium- oder Lithiumatom direkt an einen aromatischen Ring gebunden. Dadurch ist das benachbarte Kohlenstoffatom stark negativ geladen und reagiert leicht mit positiv geladenen Zentren, vor allem von halogenierten Aromaten – schon seit Anfang der 1940er Jahre knüpften Chemiker mit diesen extrem reaktiven Reagenzien und einem Übergangsmetall als Katalysator Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zwischen Aromaten. Doch diese Stoffe sind so aggressiv, dass ihr Nutzen begrenzt ist. Reaktionspartner, die Fremdatome wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten, bieten solchen Stoffen viel zu viele Angriffspunkte, so dass alle möglichen Produkte entstehen statt nur des gewünschten.

Deswegen suchte Negishi in den 1970er Jahren nach einem Metall, das auf die gleiche Weise an Aromaten bindet, aber ein sehr reaktionsträges Zwischenprodukt bildet, so dass nur die eine gewünschte Bindung geknüpft wird. Seine ersten Untersuchungen mit Zirkonium- und Aluminiumarylen in Gegenwart von Palladium lieferten sehr viel versprechende Ergebnisse, so dass er immer weniger reaktive Metalle ausprobierte, um immer selektivere Reaktionen zu bekommen. Schließlich stieß er auf Organozinkverbindungen. Diese Stoffklasse lieferte die höchsten Ausbeuten, die beste Selektivität und toleriert – im krassen Gegensatz zu den meisten anderen bis dahin bekannten Organometallverbindungen – eine große Bandbreite an funktionellen Gruppen in beiden Reaktionspartnern. Deswegen ist diese heute als Negishi-Reaktion bekannte Technik für eine ungleich größere Gruppe von Zielverbindungen geeignet, und erst dadurch wurden Organometallverbindungen von einer chemischen Kuriosität zu dem unverzichtbaren Werkzeug, das sie heute sind.

Kurioserweise stolperte Negishi bei seinen Versuchen auch über die Reaktion, die heute nach seinem ebenfalls geehrten Kollegen Akira Suzuki benannt ist – er stellte nämlich fest, dass eine Borverbindung in Gegenwart von Palladium in der gleichen Weise mit Halogenalkanen reagiert wie seine Zinkverbindungen, sofern eine Base vorhanden ist.

Akira Suzuki
© Hokkaido University, Japan
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Dieser 1979 von Suzuki ausführlich untersuchte und beschriebene Prozess hat die gleichen Vorteile wie die Negishi-Reaktion: hohe Selektivität und eine große Bandbreite an Reaktionspartnern mit den verschiedensten Strukturen. Tatsächlich sind die Negishi-Reaktion und die Suzuki-Reaktion Fleisch von einem Fleische, ihnen liegt das gleiche Prinzip und der gleiche Mechanismus zu Grunde. Zusätzlich allerdings sind die Borverbindungen ungiftig, und die Reaktionsbedingungen können noch milder gehalten werden, um empfindlichere Produkte herzustellen. Durch diesen Umstand hat sich die Suzuki-Reaktion enorme praktische Bedeutung erworben.

Allen drei Reaktionen ist der erste, entscheidende Schritt ihres Katalysezyklus gemeinsam: Einer der Reaktionspartner reagiert mit dem Palladiumkatalysator zu einer Organopalladiumverbindung mit der Struktur R-Pd-X, bei dem sich das Palladium zwischen die organische Verbindung und eine funktionelle Gruppe wie Bromid oder Triflat geschoben hat. Anschließend folgt der Austauschprozess, der dieser Reaktionsklasse ihren Namen gegeben hat. Bei der Heck-Reaktion schiebt sich der zweite Reaktionspartner direkt unter Bildung der neuen Bindung zwischen organische Verbindung und Palladium, während bei den beiden anderen Reaktionen erst einmal die beiden zu verknüpfenden Kohlenstoffatome nebeneinander ans Palladium gebunden sind. Im letzten Schritt trennen sich dann die Wege der neuen Verbindung und des Palladiums, das dann für einen neuen Zyklus zur Verfügung steht.

Die von Heck, Negishi und Suzuki entwickelten Syntheseverfahren haben die Welt so stark verändert wie kaum eine Entwicklung zuvor. Unzählige Stoffe sind erst durch sie in großen Mengen zugänglich geworden, darunter Morphin und Taxol, Farbstoffe, Fungizide und Antibiotika. Diese Reaktionen stehen im Zentrum der modernen Synthesechemie und bilden das Fundament der technischen Zivilisation.