News: Ménage à trois gegen Schwindsucht
Auch 120 Jahre nach Robert Kochs Entdeckung des Tuberkelbazillus fordert die Tuberkulose immer noch weltweit ihren Tribut. Um eine wirkungsvolle Impfung gegen den tödlichen Erreger zu entwickeln, müssen die Forscher erst ergründen, wie der Körper sich gegen die Krankheit wehrt. Berliner Immunologen sind jetzt einen Schritt weiter gekommen.
© Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie (Ausschnitt)
Tuberkulose zählt weltweit immer noch zur Haupttodesursache unter den bakteriellen Infektionskrankheiten. Die Zahl der Erkrankungen steigt, nicht zuletzt, weil sich Antibiotika-resistente Bakterienstämme aus dem osteuropäischen Raum ausbreiten. Die Resistenz dieser Bakterien beruht vor allem auf ihrer wächsernen Hülle, die sehr reich an Fetten ist. Erst seit zehn Jahren weiß man, dass diese Lipide als Antigene wirken und von körpereigenen Abwehrzellen, den T-Lymphozyten, erkannt werden können. Doch wie diese T-Zell-Aktivierung genau funktioniert, war bisher nicht bekannt.
Inzwischen wissen die Forscher, dass Lipid-Antigene nur dann erkannt werden, wenn sie durch körpereigene Eiweißmoleküle, die so genannten CD1-Proteine, gebunden und dann den T-Zellen präsentiert werden. Da die CD1-Eiweiße sich in wässriger Phase befinden, während die Fette membranartige Strukturen ausbilden, vermutet man, dass weitere Proteine daran beteiligt sein könnten.
Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie sind deshalb der Frage nachgegangen, wie die Fette von den T-Zellen tatsächlich erkannt werden können. Konkret haben Florian Winau und seine Kollegen nach Helfermolekülen gesucht, die in der Lage sind, die biophysikalische Kluft zwischen membrangebundenen Fetten und den in wässriger Lösung befindlichen Antigen-präsentierenden Molekülen zu überbrücken. Dabei machten sich die Forscher die Erkenntnis zunutze, dass bestimmte Proteine beim Abbau von zelleigenen Lipiden in den Zellen eine entscheidende Rolle spielen, führt ihr Fehlen doch aufgrund von Gendefekten zu schweren, meist tödlichen Lipidspeicherkrankheiten. Zu diesen Proteinen gehören die so genannten Saposine.
Um herauszufinden, welche Rolle die Saposine beim Erkennen der Lipide durch T-Zellen spielen, übertrugen die Max-Planck-Wissenschaftler das Gen für CD1b, einer Unterform der CD1-Moleküle, in menschliche Zellen, die keine Saposine produzieren können. Diese Transfektanten nutzten die Forscher dann als Antigen-präsentierende Zellen zur Aktivierung von T-Zellen. Dazu beluden sie die Zellen mit mykobakteriellen Lipiden und kultivierten sie gemeinsam mit Lipid-spezifischen menschlichen T-Zellen.
Hierbei zeigte sich, dass die Zellen ohne das Protein Saposin nicht in der Lage waren, die T-Zellen zu aktivieren – ganz im Gegensatz zu CD1b-transfizierten Wildtyp-Fibroblasten mit Saposin. Erst die Rekonstitution der Zellmutanten mit Saposin C, einer der vier Unterformen der Saposin-Gruppe, stellte die T-Zell-Stimulation wieder her. Damit konnten die Forscher nachweisen, dass Saposin C (SAP-C) eine entscheidende Rolle bei der Antigenpräsentation von Lipiden spielt.
In weiteren Versuchen konnten die Berliner Infektionsbiologen dann zeigen, dass Lipid-Antigene sowie die Proteine CD1b und SAP-C in Lysosomen, den Verdauungsbläschen der Zelle, aufeinandertreffen, und dass SAP-C in der Lage ist, Lipid-Antigene aus künstlichen Membranen von Liposomen herauszulösen. In zusätzlichen Bindungsstudien haben die Forscher zudem gezeigt, dass SAP-C nicht nur mit Lipid-Antigenen wechselwirkt, sondern auch das Antigen-präsentierende Molekül CD1b binden kann. Die Beladung von CD1-Proteinen mit Lipidantigen wird also dadurch erleichtert, dass das Protein SAP-C-Antigene aus der Membran löst und gleichzeitig das Protein CD1b bindet. Daraus ergibt sich eine Dreiecksbeziehung zwischen Saposin, Lipidantigen und CD1-Molekül, die es erst ermöglicht, dass Antigene des Tuberkuloseerregers durch T-Zellen erkannt werden.
Mit den neuen, am Tuberkulose-Erreger gemachten Erkenntnissen haben die Wissenschaftler einerseits einen ganz grundlegenden Mechanismus aufgedeckt, nämlich wie es möglich ist, dass Lipid-Antigene von T-Zellen überhaupt erkannt werden. Zum anderen kann damit die Biologie der Tuberkulose besser verstanden und eine erfolgreiche Behandlung entwickelt werden.
Inzwischen wissen die Forscher, dass Lipid-Antigene nur dann erkannt werden, wenn sie durch körpereigene Eiweißmoleküle, die so genannten CD1-Proteine, gebunden und dann den T-Zellen präsentiert werden. Da die CD1-Eiweiße sich in wässriger Phase befinden, während die Fette membranartige Strukturen ausbilden, vermutet man, dass weitere Proteine daran beteiligt sein könnten.
Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie sind deshalb der Frage nachgegangen, wie die Fette von den T-Zellen tatsächlich erkannt werden können. Konkret haben Florian Winau und seine Kollegen nach Helfermolekülen gesucht, die in der Lage sind, die biophysikalische Kluft zwischen membrangebundenen Fetten und den in wässriger Lösung befindlichen Antigen-präsentierenden Molekülen zu überbrücken. Dabei machten sich die Forscher die Erkenntnis zunutze, dass bestimmte Proteine beim Abbau von zelleigenen Lipiden in den Zellen eine entscheidende Rolle spielen, führt ihr Fehlen doch aufgrund von Gendefekten zu schweren, meist tödlichen Lipidspeicherkrankheiten. Zu diesen Proteinen gehören die so genannten Saposine.
Um herauszufinden, welche Rolle die Saposine beim Erkennen der Lipide durch T-Zellen spielen, übertrugen die Max-Planck-Wissenschaftler das Gen für CD1b, einer Unterform der CD1-Moleküle, in menschliche Zellen, die keine Saposine produzieren können. Diese Transfektanten nutzten die Forscher dann als Antigen-präsentierende Zellen zur Aktivierung von T-Zellen. Dazu beluden sie die Zellen mit mykobakteriellen Lipiden und kultivierten sie gemeinsam mit Lipid-spezifischen menschlichen T-Zellen.
Hierbei zeigte sich, dass die Zellen ohne das Protein Saposin nicht in der Lage waren, die T-Zellen zu aktivieren – ganz im Gegensatz zu CD1b-transfizierten Wildtyp-Fibroblasten mit Saposin. Erst die Rekonstitution der Zellmutanten mit Saposin C, einer der vier Unterformen der Saposin-Gruppe, stellte die T-Zell-Stimulation wieder her. Damit konnten die Forscher nachweisen, dass Saposin C (SAP-C) eine entscheidende Rolle bei der Antigenpräsentation von Lipiden spielt.
In weiteren Versuchen konnten die Berliner Infektionsbiologen dann zeigen, dass Lipid-Antigene sowie die Proteine CD1b und SAP-C in Lysosomen, den Verdauungsbläschen der Zelle, aufeinandertreffen, und dass SAP-C in der Lage ist, Lipid-Antigene aus künstlichen Membranen von Liposomen herauszulösen. In zusätzlichen Bindungsstudien haben die Forscher zudem gezeigt, dass SAP-C nicht nur mit Lipid-Antigenen wechselwirkt, sondern auch das Antigen-präsentierende Molekül CD1b binden kann. Die Beladung von CD1-Proteinen mit Lipidantigen wird also dadurch erleichtert, dass das Protein SAP-C-Antigene aus der Membran löst und gleichzeitig das Protein CD1b bindet. Daraus ergibt sich eine Dreiecksbeziehung zwischen Saposin, Lipidantigen und CD1-Molekül, die es erst ermöglicht, dass Antigene des Tuberkuloseerregers durch T-Zellen erkannt werden.
Mit den neuen, am Tuberkulose-Erreger gemachten Erkenntnissen haben die Wissenschaftler einerseits einen ganz grundlegenden Mechanismus aufgedeckt, nämlich wie es möglich ist, dass Lipid-Antigene von T-Zellen überhaupt erkannt werden. Zum anderen kann damit die Biologie der Tuberkulose besser verstanden und eine erfolgreiche Behandlung entwickelt werden.
Die Max-Planck-Gesellschaft (MPG) ist eine vorwiegend von Bund und Ländern finanzierte Einrichtung der Grundlagenforschung. Sie betreibt rund achtzig Max-Planck-Institute.
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