Im April 2011 gelang es Robert Froemke und seinem Team, das Gehirn noch jungfräulicher Mäuseweibchen mit nur einer einzigen Hormonspritze völlig umzuprogrammieren. Vor der Behandlung reagierten die Nager gleichgültig auf das Rufen hilfloser Mäusebabys und trampelten manchmal sogar einfach über diese hinweg. Nach einer Dosis Oxytozin änderte sich das aber: Die Mäuse zeigten mütterliches Verhalten und nahmen wimmernde Jungtiere sogar beschützend in ihren Mund. Der Neurowissenschaftler vom New York University Langone Medical Center untersuchte daraufhin das Gehirn der Tiere, um herausfinden, was diesen Sinneswandel bewirkt hatte. Zu Beginn seines Experiments stellte er bei den weiblichen Nagern nur unregelmäßige neuronale Impulse fest, wenn das Schreien der Mäusebabys ertönte. Als dann das Oxytozin langsam zu wirken begann, wurden die Signale immer regelmäßiger, so wie es für das Gehirn einer Mutter üblich ist. "Oxytozin trägt dazu bei, dass sich das Gehirn der Mäuse regelrecht wandelt und empfänglich für das Rufen der Jungen wird", schließt Froemke.

Neurowissenschaftler interessieren sich schon seit den 1970er Jahren für den Botenstoff, als die ersten Studien seinen Einfluss auf mütterliches Verhalten und soziale Bindung bei etlichen Spezies zeigten. Oxytozin fördert dabei verschiedenste Aspekte des Sozialverhaltens, sei es Monogamie bei Wühlmäusen, die Mutter-Kind-Bindung bei Schafen oder das Vertrauensverhältnis der Menschen untereinander – was ihm letztlich seinen Ruf als Kuschel- und Treuehormon einbrachte.

"Aus der Presse ist Oxytozin bisher nur als reines Beziehungs- und Knuddelhormon bekannt", sagt der Neurowissenschaftler Larry Young von der Emory University in Atlanta, Georgia, der sich seit den 1990er Jahren damit befasst. Diese Sichtweise auf das Hormon hat Mediziner zwischenzeitlich auch dazu verleitet, seine Wirkung bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie etwa Autismus-Spektrum-Störungen zu testen. Die ersten Ergebnisse waren allerdings nicht eindeutig, so dass nun erst einmal die Wirkweise auf das Gehirn genauer untersucht werden soll.

Geburtshelfer

Die Geschichte des Oxytozins begann Anfang des 20. Jahrhunderts, als Biochemiker bemerkten, dass eine Substanz aus dem Hypophysenhinterlappen des Gehirns Geburtswehen und Milchproduktion bei Müttern fördert. Als sie später das Hormon entdeckten, das dafür verantwortlich ist, nannten sie es Oxytozin, was im Griechischen so viel bedeutet wie "leichte Geburt". Oxytozin wird hauptsächlich im Hypothalamus produziert; Untersuchungen aus den 1970er Jahren zeigten, dass Oxytozin produzierende Neurone Signale durch das Gehirn leiten, was darauf hinweist, dass es eine Rolle bei der Verhaltensregulation spielt.

In bahnbrechenden Experimenten aus dem Jahr 1979 erkannten Cort Pedersen und Arthur Prange von der University of North Carolina in Chapel Hill, wie Oxytozin bei jungfräulichen Ratten mütterliches Verhalten hervorruft: Die Tiere bauten auf einmal Nester, kauerten sich zu fremden Jungen, leckten diese und brachten sie sogar zu ihrem Nest zurück. Im Gehirn von Präriewühlmäusen (Microtus ochrogaster) führen Oxytozinsignale zu lebenslanger Paarbindung, ein unter Säugetieren sehr seltenes Verhalten. Im Jahr 2012 wurde sogar eine Oxytozinvariante im winzigen Fadenwurm Caenorhabditis elegans entdeckt, die den Tieren beim Auffinden und Erkennen von potenziellen Sexualpartnern hilft. "Oxytozin ist ein uraltes Molekül", erklärt die Neurowissenschaftlerin Sue Carter von der Indiana University in Bloomington, die mit ihrem Team viele der ersten Untersuchungen an Wühlmäusen durchgeführt hat. "Es hat die Evolution moderner Lebewesen auf so vielfältige Art und Weise geprägt, dass beinahe jeder, der bisher danach suchte, auch irgendeinen Zusammenhang zwischen dem Hormon und entsprechendem Sozialverhalten gefunden hat."

Bindungshormon
© fotolia / Leonid Andronov
(Ausschnitt)
 Bild vergrößernBindungshormon
Oxytozin fördert verschiedenste Aspekte des Sozialverhaltens. Seine Wirkung im Gehirn ist allerdings noch weitaus komplexer – es hat auch Schattenseiten.

Bei Säugetieren ist aber nach wie vor noch vieles unklar. Oxytozin lässt sich im Gehirn nur schwer messen, wodurch niemand genau weiß, wo, wann und in welchen Mengen es dort normalerweise freigesetzt wird. Das Gleiche gilt für seinen Einfluss auf das Verhalten. "Wir müssen langsam anfangen darüber nachzudenken, was überhaupt die Hauptaufgabe von Oxytozin im Gehirn ist", meint Young.

Froemke konzentrierte sich in seinen Forschungen auf die Hirnschaltkreise, die das Verhalten der Mäusemütter regulieren, wenn sie ihre Jungen rufen hören – was vor allem dann wichtig ist, wenn die Nager mit ihrem Nest umziehen und verloren gegangene Neugeborene wiederfinden müssen. Der Forscher fokussierte sich dabei besonders auf den linken auditiven Kortex im Gehirn, der vermutlich an der Erkennung der Ultraschallrufe von Mäusebabys beteiligt ist. In seiner Studie, die er schließlich im April 2015 veröffentlichte, konnte er zeigen, dass Oxytozin zur vorübergehenden Blockade inhibitorischer Neurone führt, also genau jener Nervenzellen, welche die Nervenleitung dämpfen. Hierdurch wird letztlich eine stärkere und einheitlichere Antwort exzitatorischer, erregender Nervenzellen erreicht. "Vermutlich ist das Gehirn von Nagern, die noch keinen Nachwuchs haben, erst einmal gehemmt. Erst das Oxytozin führt dazu, dass dieses Netzwerk im Rahmen der Mutterschaft völlig umgestaltet wird, damit die Maus die Rufe ihrer Jungen überhaupt hört", erklärt Froemke. Mit Hilfe des Hormons könnten ankommende Signale so verstärkt und als wichtig für das Verhalten eingestuft werden.

"Die Studie ist wegweisend für das ganze Forschungsfeld, weil verschiedenste Ergebnisse zusammengebracht werden: klare Verhaltensmuster, eine bestimmte Region im Gehirn und eine Basis auf zellulärer Ebene", erklärt der Neurowissenschaftler Richard Tsien, ebenfalls vom New York University Langone Medical Center. Tsien hat die Wirkung von Oxytozin auf neuronale Schaltkreise detailliert untersucht, indem er Gewebeschnitte vom Hippocampus analysierte, einer Hirnregion, die eine wichtige Rolle für Lernen und Gedächtnis spielt. In einer Studie aus dem Jahr 2013 entdeckte sein Team, dass Oxytozin bei Ratten selektiv auf so genannte inhibitorische Interneurone wirkt und dabei Hintergrundgeräusche im Hirnschaltkreis unterdrückt. "Oxytozin verbesserte die Signalweiterleitung und verdoppelte praktisch die Informationsübertragung im ganzen System", erklärte Tsien.

"Wir müssen langsam anfangen darüber nachzudenken, was überhaupt die Hauptaufgabe von Oxytozin im Gehirn ist" (Larry Young)

Froemkes und Tsiens Erkenntnisse passen gut zu einer noch umfassenderen Theorie: Diese geht davon aus, dass Oxytozin soziale Interaktion fördert, indem es die Reaktion des Gehirns auf sozial relevante Signale, Geräusche und andere Stimuli verstärkt. Laut Young hilft das Hormon den Mäusen beispielsweise, den Geruch von Artgenossen wahrzunehmen; anderen Studien zufolge verbessert es auch die Fähigkeit, Gesichter zu erkennen.

Doch Oxytozin schafft das nicht allein. Im Jahr 2013 zeigte der Neurowissenschaftler Robert Malenka von der Stanford University in Kalifornien zusammen mit seinem Team, dass das Hormon mit dem Neurotransmitter Serotonin zusammenarbeitet und so die Erregbarkeit der Neurone im Nucleus accumbens reduziert, einer mit Belohnung assoziierten Gehirnregion im unteren Vorderhirn. Das scheint auch zu bewirken, dass Mäuse bevorzugt in Umgebungen zurückkehren, in denen sie positiven Kontakt mit anderen Tieren hatten. "Oxytozin ist Teil eines größeren Ganzen", sagt Carter. "Es nicht das einzige wichtige Molekül, aber es scheint eine Vielzahl anderer Regelsysteme zu kontrollieren."

Vertrauenssache

Die Fortschritte der Grundlagenforschung haben auch das klinische Interesse an Oxytozin geweckt. Das Hormon wird bereits seit den 1950er Jahren genutzt, um Geburten zu beschleunigen, so dass viele Forscherinnen und Forscher auch seinen Einsatz in Verhaltenexperimenten für ungefährlich halten. Vor etwa zehn Jahren zeigten die ersten Studien aus der Psychologie, wie eine Einzeldosis Oxytozin – verabreicht per Nasenspray – bei gesunden Erwachsenen das Sozialverhalten fördern kann. So waren zum Beispiel manche Teilnehmer, die vorab das Nasenspray erhalten hatten, eher bereit, ihren Mitspielern in einem Spiel um Geld etwas zu leihen. Gleichzeitig verlängerte die Gabe des Hormons auch die Zeit, die Menschen damit verbrachten, anderen in die Augen zu blicken, und verbesserte ihre Fähigkeit, Emotionen am Gesicht des Gegenübers abzulesen.

Das macht Oxytozin zu einem attraktiven Kandidaten bei der Behandlung von bestimmten psychiatrischen Erkrankungen wie etwa einer Autismus-Spektrum-Störung. Die Betroffenen haben häufig Probleme mit Kommunikation und sozialer Interaktion, womöglich, weil sie entsprechende Reize einfach anders verarbeiten. Forschende glauben daher, dass Oxytozin manche der Symptome mildern könnte. Verschiedene Studien aus den vergangenen Jahren stützen diese Theorie. So zeigte sich beispielsweise, dass schon eine Einzeldosis Oxytozin vorübergehend das Maß an Empathie und sozialer Kooperation bei Patienten mit Autismus-Spektrum-Störung steigern kann.

"Die Leute sollten damit nicht einfach auf eigene Faust herumexperimentieren" (Sue Carter)

"Die Leute waren begeistert", erinnert sich die Ärztin und Neurowissenschaftlerin Evdokia Anagnostou, Direktorin am Autism Research Centre am Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital in Toronto, Kanada. Aber sie weiß auch, dass einige Schritte einfach übersprungen wurden, damit Oxytozin möglichst schnell als Medikament getestet werden konnte. "Um es ordentlich zu machen, hätten wir ehrlich gesagt anders vorgehen müssen. Es ging alles viel zu schnell", sagt sie. So wurde vorab etwa nie überprüft, ob unterschiedliche Dosierungen des Hormons auch unterschiedliche Effekte auf die Psyche mit sich bringen.

Viele der frühen Studien, die die Wirkung von Oxytozin bei Autismus untersuchten, besitzen nur eine begrenzte Aussagekraft, weil sie oft auf Einzelgaben beruhten und nur an relativ wenigen Teilnehmern durchgeführt wurden. Späteren Studien, in denen die Probanden das Hormon dann mehrfach verabreicht bekamen, ließen viel versprechende Effekte schließlich vermissen. Der klinische Psychologe Adam Guastella von der University of Sydney untersuchte im Jahr 2010 16 männliche Heranwachsende mit Autismus-Spektrum-Störung und beobachtete, dass es den Patienten nach Gabe einer einzigen Dosis Oxytozin besser gelang, die Emotionen anderer durch Blickkontakt zu beurteilen. Wenn sie die Substanz aber zwei Monate lang zweimal täglich erhielten, zeigte sich keine signifikante Verbesserung im Sozialverhalten und der sozialen Wahrnehmung. "Laut bisheriger Studien ist Oxytozin nur sehr begrenzt dazu in der Lage, Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen langfristig zu helfen", sagt er. Laut Guastella wird es noch eine ganze Weile dauern, bis wir die neurologische Wirkung des Hormons wirklich verstanden haben. "Eine einfache Antwort gibt es da nicht."

Alles im Detail

Bisher konnten nur wenige Studien Autismus sicher mit Problemen im Oxytozinregelkreis in Zusammenhang bringen. Einige der eindeutigsten Erkenntnisse lieferte im Februar 2015 eine Gruppe um Daniel Geschwind von der University of California in Los Angeles, deren Relevanz inzwischen für eine kleine Untergruppe von Autismus-Störungen diskutiert wird. Die Forscher zeigten, dass Mäuse ohne eine funktionsfähige Kopie des Gens Cntnap2 weniger Oxytozin produzierende Neurone im Hypothalamus haben und im Vergleich zu einer Kontrollgruppe weniger kontaktfreudig im Umgang mit Artgenossen sind. Erst nachdem die Tiere zwei Wochen lang täglich Oxytozin verabreicht bekommen hatten, verhielten sie sich wieder normal. "Vorher gab es keine Hinweise auf eine bestimmte Autismusform, die auf Oxytozinmangel zurückzuführen ist", erklärt Geschwind.

Seine Untersuchungen deuten in Richtung eines spezifischeren Behandlungsansatzes. "Autismus-Störungen sind sehr heterogen. Wenn wir aber eine Untergruppe von Patienten mit defektem Oxytozinstoffwechsel finden könnten, wären diese die besten Kandidaten für eine entsprechende Therapie", schließt die Verhaltensneurowissenschaftlerin Karen Parker aus Stanford.

Eine Hand voll großer klinischer Studien sollen nun auf den Weg gebracht werden, um den Effekt von Oxytozin und die Wirksamkeit einer entsprechenden Therapie bei Autismus-Spektrum-Störungen zu untersuchen und herauszufinden, welche Patienten überhaupt davon profitieren könnten. Die Kinder- und Jugendpsychiaterin Linmarie Sikich arbeitet an der University of North, wo sie die größte dieser Studien leitet. Sikich plant, 300 Kindern und Jugendlichen mit Autismus-Spektrum-Störung im Alter von 3 bis 17 Jahren über sechs Monate hinweg entweder Oxytozin oder ein Placebo zu verabreichen, gefolgt von einer sechsmonatigen Phase, in der alle Studienteilnehmer Oxytozin erhalten. Im Gegensatz zu bisherigen Studien sollen hierbei Patienten mit verschiedensten Symptomen beobachtet werden, um vor allem erst einmal jene Faktoren herauszufiltern, die entscheidend dafür sind, ob und wie stark ein Patient auf Oxytozin reagiert. Sikich möchte Wahrnehmung und Sozialverhalten untersuchen und in Blutproben nach Biomarkern für das Ansprechen auf die Behandlung fahnden, darunter Oxytozin und sein Rezeptor.

"Lin hat Studienbedingungen gewählt, unter denen sich mögliche Effekte von Oxytozin wirklich gut untersuchen lassen", sagt auch Carter. Sie und manche ihrer Kollegen sorgen sich allerdings, weil manche Ärzte und Eltern von autistischen Kindern Oxytozin schon heute off-label einsetzen – sie verabreichen das Hormon also, obwohl für diese spezielle Indikation weder eine Zulassung noch ausführliche Tests vorliegen. "Wir wissen noch nicht einmal, wie Oxytozin wirklich wirkt, und haben auch noch keine ausreichenden Daten dazu, was bei einer regelmäßigen Einnahme geschieht", sagt Carter. "Die Leute sollten damit nicht einfach auf eigene Faust herumexperimentieren."

Manche Arbeiten zeigen nämlich auch die Schattenseite der Substanz. So fand Carters Gruppe bei Präriewühlmäusen, dass eine einzelne, niedrige Dosis des Hormons die Paarbindung im erwachsenen Alter zwar verbesserte, höhere Dosierungen aber genau das Gegenteil bewirkten – vielleicht weil Oxytozin dann beginnt, andere Rezeptoren anzuschalten. Patientenstudien lassen auch darauf schließen, dass unter bestimmten Bedingungen schon ein Hauch der Substanz Menschen aggressiver gegenüber Außenseitern und Konkurrenten macht. So senkte beispielsweise bei Patienten mit Borderline-Persönlichkeit schon eine Einzeldosis Oxytozin das Vertrauen und die Kooperationsbereitschaft.

Laut Young wäre eine engere Kooperation zwischen Grundlagenforschung und klinischer Forschung von Vorteil. Wenn im Labor gezeigt werden könnte, wie Oxytozin dem Gehirn bei der Verarbeitung sozialer Stimuli hilft, wäre das vielleicht auch beim Festlegen von Studienbedingungen nützlich. So könnten beispielsweise zur Untersuchung des Verhaltens weitere Stimuli parallel zu Oxytozin gegeben werden, vergleichbar der Kombination bei jungfräulichen Mäusen, die dem Hormon gleichzeitig mit dem Rufen der Jungen ausgesetzt waren. "Grundlagenforschung und klinische Forschung müssen in Zukunft einfach besser miteinander kommunizieren", findet Young.

Aber vorher braucht Oxytozin erst einmal ein anderes Image, meinen die Wissenschaftler. "Es löst keine Liebesgefühle aus und führt auch nicht zu blindem Vertrauen", sagt Guastella. "Alle suchen immer eine einfache Lösung, nach dem Motto: Bei diesen Patienten wirkt Oxytozin und bei jenen nicht; bei diesen steigert es die soziale Kompetenz und bei jenen nicht." Doch die Wissenschaft ist nur selten so einfach. "Oxytozin ist bekannt dafür, Regelkreise auf verschiedenste Weise zu beeinflussen, und wird sicherlich nicht bei jedem dieselbe Wirkung haben", sagt Guastella. "Die Biologie dahinter ist nun einmal unglaublich komplex."

Dieser Artikel ist unter dem Titel "The hard science of oxytocin" in Nature 522, S. 410–412, 2015 erschienen.