Alle Jahre wieder lesen die Seuchenexperten in der Kristallkugel: Welche Influenza-Subtypen werden nächstes Jahr wahrscheinlich am häufigsten sein – und müssen deswegen im neuen Impfstoff erfasst werden? Das Immunsystem reagiert auf Strukturen am oberen Teil des Virusproteins Hämagglutinin (HA) – jenem Eiweißstoff, für den das H in der Typbezeichnung der Viren steht. Diese Region aber unterscheidet sich nicht nur bei den einzelnen Subtypen, sondern verändert sich auch im Lauf der Zeit, und so wird jedes Jahr eine neue Impfung gegen die Grippe fällig.

Theoretisch müsste aber das nicht sein. Bei allen Unterschieden zwischen den Influenzaviren gibt es immer noch genug Gemeinsamkeiten ihrer Außenmoleküle, dass ein sorgfältig gewählter Impfstoff wirklich alle Typen abdeckt. Tatsächlich gibt es das bereits: Seit ein paar Jahren kennt man so genannte breitneutralisierende Antikörper, die an viele unterschiedliche Influenzaviren binden. Das können sie, weil sie an eine Region auf der Virushülle andocken, in der sich die verschiedenen Grippeviren sehr stark ähneln.

Dass man sich dieses Prinzip tatsächlich für einen Universalimpfstoff zu Nutze machen kann – und welche Probleme sich dabei auftun –, zeigen jetzt die Ergebnisse zweier Arbeitsgruppen. Die internationalen Teams von Universitäten aus den USA, Japan und den Niederlanden bearbeiteten die Bindungsstelle der breitneutralisierenden Antikörper. Bei dieser stark konservierten Region handelt es sich ebenfalls um einen Teil des Hämagglutinins.

Runter mit dem Kopf!

Allerdings lassen die breitneutralisierenden Antikörper den leicht zu erreichenden, variablen Kopf des Hämagglutinins links liegen und halten sich an den so genannten Stiel. Dieser Abstandhalter zwischen Kopf und Virushülle ist nicht nur bei allen Influenzaviren erstaunlich ähnlich, sondern verändert sich über evolutionäre Zeiträume kaum: das perfekte Ziel für einen Impfstoff gegen alle Grippeviren.

Die Forschergruppen mussten zuallererst das Problem lösen, dass der Stiel für die normale Immunreaktion nur eine untergeordnete Rolle spielt: Er ist im Gegensatz zum Kopf vergleichsweise schlecht zu erreichen. Ein universeller Impfstoff müsste die Körperabwehr quasi umlenken, indem er den Stiel besonders gut präsentiert. Dafür gibt es eine sehr einfache Lösung: ab mit dem Kopf!

Leider ist der Stiel ohne den Kopf nicht mehr stabil. HA besteht aus drei Einzelproteinen, die sich zur fertigen Struktur zusammenfügen – die wiederum teilt sich ebenfalls in drei Abschnitte: den in der Membran steckenden Fuß, den ins umgebende Medium ragenden Kopf und den Stiel dazwischen. Letzteren möchte man gerne ohne die anderen beiden Anhängsel verwenden und damit das Immunsystem trainieren. Doch HA machte es seinen Verfolgern schwer. Das Protein hat keine feste und stabile Struktur, sondern ist metastabil und verändert seine Form je nach pH-Wert der Umgebung. Dass es aus drei unabhängigen Teilen besteht, macht die Sache keineswegs einfacher.

Influenzavirus-Modell
© CDC / Dan Higgins
(Ausschnitt)
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3-D-Modell eines Influenzavirus: Die Virushülle enthält die Oberflächenmoleküle Hämagglutinin (blau), Neuraminidase (rot) und Matrixproteine (lila). Im Virusinneren befindet sich das einzelsträngige RNA-Genom. Die zufällige Veränderung der Oberflächenmoleküle ist für die jährlich veränderten Virustypen verantwortlich. Diese Veränderungen kommen durch die natürliche Vervielfältigung des Virus zu Stande und erschweren so seine medizinische Bekämpfung.

Kürzt man das Gen jedenfalls einfach so, dass die kodierenden Abschnitte für den Kopf fehlen, ändert sich die Struktur des Stiels drastisch, und das entstehende Konstrukt ist völlig nutzlos. Die Teams gingen zwei unterschiedliche Wege, um das Problem zu umgehen. Eine große Arbeitsgruppe um Barney Graham von den National Institutes of Health in den USA wählte einen Ansatz sorgfältig kontrollierter genetischer Modifikation, bei der die Arbeitsgruppe das Protein nach und nach umbaute: Eine einfache Verbindung ersetzte den Kopf, zusätzlich stabilisierte ein neu eingebrachter Molekülteil aus der Zellhülle des HI-Virus die dreifache Struktur. Anhand der auf den Stiel spezialisierten Antikörper prüfte Grahams Team nach jedem Schritt, ob die Struktur intakt geblieben war. Nach sechs Runden hatte die Gruppe ein HA-Stiel-Konstrukt erhalten, das gebunden an Ferritin-Nanopartikel Mäuse und später dann Frettchen erfolgreich vor H5N1 schützte – obwohl das Ausgangsmolekül von einem nur entfernt verwandten H1N1-Erreger stammte.

Ein evolutionärer Ansatz

Die zweite Arbeitsgruppe war mit einem sehr ähnlichen Ansatz erfolgreich: Das Team um Antonietta Impagliazzo vom niederländischen Pharmaunternehmen Janssen verwendete allerdings im Vergleich zu dem gezielten Proteinumbau von Graham und seiner Gruppe einen eher evolutionären Ansatz. Die Forscher veränderten das Hämagglutinin eines H1N1-Erregers einerseits gezielt in die gewünschte Richtung, erzeugten andererseits aber auch ganze Familien von Molekülen mit zufälligen Mutationen, aus denen sie wiederum durch Kontrollen mit stielspezifischen Antikörpern die aussichtsreichsten Kandidaten herausfilterten.

Das Ergebnis war, wie bei der Konkurrenzgruppe, ermutigend: Mäuse erwiesen sich als sicher vor H1-Subtypen ebenso wie vor der Vogelgrippe H5N1. Auch Makaken, immunisiert mit dem Konstrukt, kamen mit dem potenziell tödlichen Vogelgrippevirus besser klar. Uneinig sind sich die beiden Gruppen allerdings darin, welcher Art der Schutz durch die Impfung ist.

Während die Gruppe von Impagliazzo die von den Tieren nach der Impfung gebildeten Antikörper in der Lage sieht, die Viren komplett zu neutralisieren – und damit Ansteckung und Verbreitung zu unterbinden –, fand Grahams Team Indizien dafür, dass ihr Anti-Stiel-Impfstoff eine nichtneutralisierende Immunantwort hervorruft, die lediglich für einen leichteren Verlauf der Krankheit sorgt.

Ob dieser Unterschied in der Interpretation tatsächliche Differenzen zwischen ihren Konstrukten widerspiegelt, ist noch unklar. Zu vorläufig sind die Ergebnisse der beiden Arbeitsgruppen. Damit liegt auch ein zukünftiger Universalimpfstoff gegen die Grippe noch in recht ferner Zukunft. Doch der Weg dorthin ist nun deutlich erkennbar.