Brian Dias wurde im Oktober 2013 Vater und war sich, wie wohl jeder andere in seiner Situation, seiner enormen Verantwortung bewusst. Ab sofort würden sich all seine Entscheidungen auf die körperliche und psychische Entwicklung seines neu geborenen Sohnes auswirken. Anders als die meisten anderen jungen Eltern wusste Dias zudem, dass auch seine eigenen Lebenserfahrungen Einfluss haben werden – und die seiner Eltern, seiner Großeltern und der Generationen davor.

Klar, wo unsere Vorfahren gelebt haben, oder wie bildungsaffin sie waren, kann Folgen auch über Generationen hinweg haben. Aber würde sich auch die persönliche Gesundheit der Ahnen vererben? Macht es einen Unterschied, ob sie rauchten, hungerten oder in den Krieg ziehen mussten?

Spermium dringt in Eizelle ein
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Der wesentliche Akt der Fortpflanzung vollzieht sich, wenn das Spermium mit einer Eizelle verschmilzt. Welche Erbgutinformationen übertragen werden, hängt aber wohl nicht nur mit dem direkten Vorfahren zusammen.

Als Postdoc im Labor von Kerry Ressler an der Emory University in Atlanta im US-Bundesstaat Georgia ging Dias gut zwei Jahre vor der Geburt seines Sohnes genau solchen Fragen nach – mit Hilfe von Mäusen. Er untersuchte die Wirkung von Angst auf die Tiere: Hat es Folgen, wenn Furcht mit einem bestimmten Geruch verbunden wird, und finden sich davon Spuren auch noch im Gehirn der Nachkommen der konditionierten Nager?

Im Experiment von Diaz schnüffelten männlichen Mäuse deshalb an Acetophenon – einer Chemikalie mit süßem, mandelähnlichen Geruch – und erhielten direkt anschließend einen schwachen Stromschlag an den Pfoten. Diese Prozedur durchliefen die Tiere drei Tage lang jeweils fünfmal pro Tag. Schließlich erstarrten die Mäuse regelmäßig vor Angst, sobald sie Acetophenon rochen; und dies auch, wenn sie gar keinen Stromschlag bekamen.

Zehn Tage später durften sich die Mäuse mit nicht konditionierten Weibchen paaren. Viele der heranwachsenden Nachkommen reagierten nun tatsächlich empfindlicher auf Acetophenon als auf andere Gerüche. Zudem erschraken diese Tiere eher vor einem unerwarteten Geräusch, während sie dem Duftstoff ausgesetzt waren. Und auch ihr Nachwuchs – also die "Enkel" der zuerst konditionierten Mäuse – verhielt sich nervöser, sobald Acetophenon in der Luft lag. Interessanterweise wiesen alle drei Generationen vergrößerte so genannte 'M71-Glomeruli' auf. In diesen anatomischen Strukturen kommen die Acetophenon-empfindlichen Nervenzellen aus der Nase mit den Neuronen des Riechkolbens zusammen.

Dias und Ressler stellten in einem Beitrag in "Nature Neuroscience" ihre Hypothese vor, nach der die umweltabhängige Vererbung von Informationen auf einem epigenetischen Prozess beruht – also auf einer chemischen Modifikation des Genoms, die zwar Verpackung und Expression der DNA beeinflusst, nicht aber deren Sequenz verändert [1].

"Warum ist das allen brillanten Genetikern in hundert Jahren nicht aufgefallen?"

Biologen beobachteten eine derartige 'transgenerationale epigenetische Vererbung' zunächst in Pflanzen. Tomaten geben beispielsweise chemische Marker weiter, die ein wichtiges Reifungsgen steuern [2]. In den vergangenen Jahren häuften sich die Hinweise, dass dieses Phänomen auch bei Nagern und Menschen auftritt. Das Thema bleibt allerdings umstritten, nicht zuletzt, weil es eine fragwürdige Theorie von Jean-Baptiste Lamarck in Erinnerung ruft. Der französische Biologe behauptete im 19. Jahrhundert, dass Organismen erworbene Eigenschaften an zukünftige Generationen weitergeben. Für viele heutige Biologen hört sich das "unheimlich" an, sagt Oliver Rando. Die Arbeiten des Molekularbiologen von der Medical School der University of Massachusetts in Worcester legen nahe, dass eine solche Vererbung tatsächlich bei Tieren auftritt [3]. Falls dem so sei, fügt er hinzu, "warum ist das all den brillanten Genetikern der vergangenen hundert Jahre nicht ins Auge gesprungen?".

Der Mechanismus hinter dieser Form der Vererbung ist bislang schleierhaft – wohl ein Hauptgrund für die Skepsis vieler. Um ihn aufzuklären, muss man tief in die Reproduktionsbiologie einsteigen. Denn nur so ließe sich herausfinden, wie die entscheidenden Signale in der Keimbahn – den Zellen, die sich zu Spermien und Eiern entwickeln und zumindest das genetische Erbe einer Person weiterreichen – entstehen könnten.

Eine Mutter überträgt die von ihr erfahrenen Umwelteinwirkungen womöglich während der Schwangerschaft auf den Fötus. Um das Phänomen der transgenerationalen Epigenetik also wissenschaftlich sauber zu erforschen, konzentrieren sich Biologen auf die Väter: Sie untersuchten, wie Spermien epigenetische Marker erhalten und verlieren. "In den vergangenen zwei bis drei Jahren gab es viele neue Erkenntnisse", sagt Michelle Lane von der University of Adelaide in Australien. Ideen, wie das alles funktionieren könnte, sind allerdings selbst noch unausgereift. "Wir haben es mit einer riesigen Black Box zu tun", so die Reproduktionsbiologin.

Monsterpflanzen und übergewichtige Kinder

Die Geschichte der Epigenetik begann in der frühen 2000er-Jahren: Wissenschaftler berichteten damals erstmals, dass äußere Umstände im Leben eines Menschen – von mangelnder mütterlicher Zuwendung und Kindesmissbrauch bis hin zu fettreicher Ernährung und Luftverschmutzung – das Anfügen oder Entfernen von chemischen Markern auf der DNA beeinflussen können, die Gene an- und ausschalten. Die Vorstellung eines Genoms, das auf seine Umwelt reagiert, sorgt noch immer für Diskussionen. Noch provokanter wirkt aber der Gedanke, dass epigenetische Marker über Generationen hinweg weitergegeben werden.

Als einer der Ersten erkannte der schwedische Botaniker Carl von Linné auf diesem Phänomen beruhende Abweichungen. In den 1740er-Jahren erhielt er eine Pflanzenprobe, die dem Echten Leinkraut (Linaria vulgaris) sehr ähnlich sah, doch völlig andere Blüten aufwies. Linné war schockiert – stellte das Exemplar doch seine Theorie infrage, der zufolge sich Pflanzenarten anhand ihrer Blüten kategorisieren lassen. "Dies ist sicherlich nicht weniger bemerkenswert", schrieb er, "als wenn eine Kuh ein Kalb mit einem Wolfskopf gebiert." Er nannte die Pflanze Peloria, nach dem griechischen Wort für "Monster".

In den 1990er-Jahren fand der Pflanzenbiologe Enrico Coen vom John Innes Centre im englischen Norwich heraus, dass Methylgruppen in einem am Blütenbau beteiligten Gen der Monsterpflanzen ihr Unwesen treiben. Dabei wird dieses Gen namens Lcyc völlig ausgeschaltet (ein typischer Vorgang: die Methylierung eines Gens legt es im Allgemeinen auch still). Das Team um Coen belegte zudem, dass dieses Methylmarkermuster über die Samen auch an folgende Generationen weitergegeben wird [4].

Die Öffentlichkeit nahm erst Mitte der 2000er-Jahre Notiz davon, nachdem umfangreiche epidemiologische Untersuchungen in Europa generationsübergreifende Effekte beim Menschen nachgewiesen hatten. Historische Aufzeichnungen aus Schweden deuteten darauf hin, dass die Enkel von Männern, die vor ihrer Pubertät eine Hungersnot durchlebt hatten, nicht so häufig an Herzerkrankungen oder Diabetes leiden wie die Enkel von Männern, die reichlich zu essen hatten [5]. Eine ähnliche Studie mit Kindern in Großbritannien aus dem Jahr 2005 betrachtete Väter, die noch vor dem elften Lebensjahr mit dem Rauchen begonnen hatten. Demzufolge besteht bei diesen Männern ein erhöhtes Risiko, dass der männliche Nachwuchs mehr als der Durchschnitt wiegt [6].

Viele Wissenschaftler blieben jedoch skeptisch. Epidemiologische Studien sind meist unübersichtlich – alle Störfaktoren auszuschließen, ist unmöglich. In den vergangenen Jahren unterstützten allerdings einige Studien mit Nagern die Beobachtungen und führten die Weitergabe verschiedener Eigenschaften auf Modifikationen in den Spermien zurück.

Spermasignaturen

Mit fettreichem Futter ernährte männliche Ratten bringen beispielsweise Töchter mit einer abnormen DNA-Methylierung in der Bauchspeicheldrüse hervor [7]. Bei proteinarmer Nahrung weist der Nachwuchs von männlichen Mäusen eine veränderte Expression von Cholesteringenen in der Leber auf [3]. Ferner verfügen männliche Mäuse mit einer Prädiabetes über eine abnorme Spermienmethylierung und geben ein erhöhtes Risiko für Diabetes an die folgenden zwei Generationen weiter [8].

"Wir und zahlreiche andere Forscher haben inzwischen diesen väterlichen Einfluss nachgewiesen", berichtet Rando, der die Studie mit proteinarmer Ernährung leitete. "Und wir verbringen enorm viel Zeit damit herauszufinden, was dahinter steckt."

Die Tierstudien lösten heftige Debatten aus. Die umstrittensten Ergebnisse stammen aus dem Labor von Michael Skinner von der Washington State University in Pullman. Sein Team setzte trächtige Ratten großen Dosen von Pestiziden und Fungiziden aus, was zu Organschäden in den erwachsenen Nachkommen führte. Die Spermien von männlichen Nachfahren zeigten geringstenfalls noch über die nächsten vier Generationen eine veränderte DNA-Methylierung [9].

Doch mindestens zwei Gruppen waren nicht in der Lage, diese Ergebnisse zu reproduzieren. Zudem fingierte offenbar einer von Skinners Postdocs die Daten für eine ähnliche Publikation, welche die Autoren 2009 zurückgezogen hatten, wie staatliche Ermittlungsbeamten 2010 aufdeckten. Skinner zufolge konnten einige Gruppen seine Resultate bestätigen – und diejenigen, denen es nicht gelang, hätten ungeeignete Protokolle verwendet. Im vergangenen Jahr vermeldete sein eigenes Team dann, die Ergebnisse des zurückgezogenen Papers erfolgreich reproduziert zu haben [10].

Methylierungsmechanismus

Die Funktionsweise der transgenerationalen Epigenetik aufzuklären, ist auch deshalb schwierig, weil die meisten Studien nur ihre Folgen untersuchen – etwa die Fruchtbarkeit oder abweichende Glukose- und Cholesterinwerte, die durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst werden. Ursache und Wirkung herauszuarbeiten, ist also alles andere als einfach. Das Experiment von Dias und Ressler mit Acetophenon macht sich dagegen spezifische Biologie zu Nutze: Die Chemikalie bindet an einen bestimmten Rezeptor in der Nase, der durch ein einzelnes Gen kodiert wird, das so genannte Olfr151. "Das ist der große Vorteil an ihrer Studie", sagt Rando.

Dias und Ressler behaupten nicht, die Vorgänge genau zu verstehen. Doch sie entwickelten eine Arbeitshypothese: Irgendwie gelangt die Information über den angsteinflößenden Geruch in den Hoden einer Maus und führt zu einer geringeren Methylierung des Olfr151-Gens in der Spermien-DNA. In einigen Experimenten griffen die Forscher sogar auf eine In-vitro-Fertilisation zurück, um sicherzustellen, dass der Vater nicht in irgendeiner Weise die Angst vor Acetophenon durch Interaktionen mit der Mutter übertrug. Die epigenetische Modifikation in den Spermien findet ihren Weg in die DNA des Nachwuchses, was zu einer verstärkten Expression des Rezeptors in den Nasen der Tiere und letztlich zu einer gesteigerten Sensibilität auf den Geruch führt.

Die Kausalkette ist allerdings noch etwas dürftig. "Es gibt reichlich Lücken", sagt William Kelly, Entwicklungsgenetiker an der Emory University. "Sie reicht nicht über den Bereich des Möglichen oder Plausiblen hinaus. Momentan wissen wir einfach nicht genug darüber, wie Informationen zwischen Generationen übertragen werden."

Die erste Frage lautet: Wie werden Umwelteinflüsse in den Keimzellen des Tieres verankert – in diesem Fall in den Spermien der Maus. Keimzellen exprimieren nachgewiesenermaßen Geruchsrezeptoren [11]. Es wäre also möglich, dass Olfr151-Rezeptoren in den Spermien auf Geruchsmoleküle in der Blutbahn reagieren und daraufhin die Methylierung des entsprechenden Gens in der Spermien-DNA abändern.

Alternativ könnte eine Maus – vielleicht im Gehirn – RNA-Moleküle produzieren, wenn sie gleichzeitig dem Duftstoff und Schmerzen ausgesetzt wurde. Diese Moleküle gelangen in die Blutbahn und steuern anschließend selektiv das Olfr151-Gen in den Spermien an. Viele Studien mit Pflanzen deuten auf diese Art des systemischen RNA-Transports hin. Im Blatt einer Pflanze exprimierte RNA-Moleküle können sich beispielsweise durch ihr Gefäßsystem zu vielen anderen Geweben bewegen und die Genexpression dort beeinflussen [12].

Das Platzieren eines epigenetischen Markers im Sperma ist aber nur der erste Schritt. Um über mehrere Generationen weitergegeben zu werden, muss das Signal gleich mehrere gründliche epigenetische Neuprogrammierungen überstehen. Die erste läuft in Säugetieren nur wenige Stunden nach der Empfängnis ab, wenn ein Großteil der Methylierungen der Spermien-DNA noch im einzelligen Embryo entfernt wird. Während sich der Embryo entwickelt und teilt – und sich die Zellen allmählich in verschiedene Gewebetypen differenzieren –, erfolgt nach und nach eine neue Methylierung. Und selbst wenn einige Signale vom Vater diesen Prozess überdauern: Die eigenen primordialen Keimzellen des Embryos – die schließlich zu seinen Spermien oder Eizellen werden – durchlaufen ja noch eine zweite epigenetische Neuprogrammierung.

Epigenetische Markierungen – mehrfach gelöscht und neu geschriebend
© Hughes, V.: The sins of the father. In: Nature 507, S. 22-24, 2014
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Die Forschung rätselt, wie bei Mensch und Tier über epigenetische Markierungen Informationen von Generation zu Generation vererbt werden können. Denn typisch für diese Markierungen – etwa von DNA-Methylierungsmustern – ist es, im Zuge der Entwicklung von der Keimbahnzelle zum Spermium mehrfach gelöscht und wieder ganz neu geschrieben zu werden. Muss dabei nicht Information spurlos verschwinden?

Einigen Genen gelingt es, diesen wichtigen Dekodierungsphasen zu entrinnen. Das beste Beispiel dafür stellen genomisch geprägte Erbgutabschnitte dar. Bei diesen wird eine Genkopie – die der Mutter oder die des Vaters – stark methyliert und damit effektiv und nachhaltig ausgeschaltet. Solche abschaltenden Marker werden schon in der Ei- oder Samenzelle gesetzt und bleiben dann im Embryo bestehen.

Rund hundert solcher geprägter Gene sind bekannt. Vermutlich gibt es aber auch einige nicht klassich geprägte Gene, die sich durch einen ähnlichen Mechanismus der Neuprogrammierung entziehen können. "Dass mehr Regionen als bisher angenommen existieren, die der Umprogrammierung in den Spermien entkommen, wird zunehmend anerkannt", berichtet die Epigenetikerin Sarah Kimmins von der McGill University in Montreal, Kanada. "Warum das so ist und wie es funktioniert, ist noch unklar. Die Analyse genomischer Prägung dürfte aber Anhaltspunkte liefern."

Andererseits: Selbst wenn Olfr151 die Neuprogrammierung umgeht, wie kann dies dann das Verhalten ausgewachsener Nachkommen wahrnehmbar beeinflussen? In Spermaproben von Mäusen ließ sich in 86 von jeweils 100 Spermien eine Olfr151-Methylierung feststellen, berichteten Dias und Ressler, wenn diese gelernt hatten, Acetophenon mit Angst zu verbinden. In Mäusen, die man mit einem anderen Geruch, aber in derselben Weise konditioniert hatte, waren es etwa 95 von 100. Diese Differenz ist zwar statistisch signifikant, aber trotzdem ziemlich klein. Und doch ließen sich starke Effekte im Verhalten der zweiten Generation feststellen: Gut die Hälfte der Nachkommen jener Tiere, die man auf Acetophenon konditioniert hatte, reagierten empfindlicher auf diesen Geruch.

'Ein wenig exzentrisch'?

Obwohl die Lücken im vorgeschlagenen Mechanismus bei vielen Stirnrunzeln hervorrief, halten nur wenige das zu Grunde liegende Phänomen für ein Ammenmärchen. "Unmögliche Dinge geschehen jeden Tag", zitiert Kelly eine Zeile aus Rodgers und Hammersteins Musical "Cinderella".

So wäre beispielsweise denkbar, dass die veränderte DNA-Methylierung in den Versuchen mit Duftstoffen einfach ein Beiprodukt eines vollkommen anderen Mechanismus ist. Er könnte mit den chemische Markierungen auf Histonen zusammenhängen, also auf den Proteinen, um die sich die DNA wickelt. Acetyl- und Methylgruppen markieren auch Histone und beeinflussen dadurch die Expression nahe gelegener DNA-Abschnitten. Doch während der Samenzellbildung verliert die DNA auch die meisten ihrer Histone (mitsamt der darauf gesetzten Marker); stattdessen wird sie um Protamine herum noch etwas dichter als üblich gepackt.

Allerdings bleiben rund zehn Prozent der menschlichen Histone – und etwa ein Prozent bei Mäusen – erhalten: Diese könnten demnach Informationen von einer Generation zur nächsten übertragen. In Fadenwürmern korrelieren gewisse Histonmarkierungen mit einer langen Lebensdauer und können über mehrere Generationen hinweg weitergegeben werden, berichteten Forscher 2011 [13]. Im vergangenen Dezember legten Kimmins und ihre Kollegen nach: Enthält das Futter von männlichen Mäusen wenig Folsäure – dieser Nährstoff liefert die Rohstoffe für die Methylierung –, hat dies eine deutlich reduzierte Methylierung von Histon-Proteinen in den Spermien der Tiere sowie Geburtsfehler beim Nachwuchs zur Folge [14].

Wieder andere Experimente deuten auf einen Mechanismus hin, bei dem kurze RNA-Moleküle an die DNA andocken und die Genexpression beeinflussen. So werden einer Studie aus dem Jahr 2012 zufolge beispielsweise 28 Mikro-RNAs in den Spermien auf unterschiedliche Weise exprimiert, je nachdem, ob die Männer rauchen oder nicht [15]. Diese RNA-Muster bestehen womöglich über mehrere Generationen fort. Vergangenes Jahr stellte die Gruppe um Lane fest, dass übergewichtige männliche Mäuse eine abnorme Expression von elf Mikro-RNAs in ihrem Sperma aufweisen – und eine Insulinresistenz an die nächsten zwei Generationen vererben [16].

Es wäre auch denkbar, dass dem Mechanismus, wie Rando es ausdrückt, etwas "irgendwie Exzentrisches" anhaftet. So stecken vielleicht Prionen – fehlgefaltete Proteine, die als Infektionserreger fungieren – dahinter, die Experimenten zufolge vererbbare Eigenschaften in knospender Hefe übertragen. Möglicherweise geht er auch auf einen Inhaltstoff der Samenflüssigkeit außer den eigentlichen Spermien zurück. Mäuse von Vätern ohne Samenblase sind dicker und haben mehr Probleme mit dem Stoffwechsel als die Kontrollgruppe, berichteten Forscher im Januar 2014 [17]. Das deute darauf hin, dass Moleküle in der Samenflüssigkeit die Genexpression in Spermien und den weiblichen Fortpflanzungsorganen beeinflussen.

Beruht der Mechanismus auf DNA-Methylierung, Histonen oder RNA, dürfte das Forschungsgebiet in den kommenden Jahren große Fortschritte machen, prognostiziert Rando. "Handelt es sich allerdings um etwas völlig Neuartiges", fährt er fort, "könnte es Jahrzehnte dauern."

Dias drückt die Daumen für die erste Option. Im April 2014 hat er eine wichtige Tagung zur epigenetischen Vererbung in Boston, Massachusetts, besucht, um sich einen Überblick über die vielversprechendsten Ansätze für den gesuchten Mechanismus zu verschaffen. "Wenn mich die Wissenschaft etwas gelehrt hat," sagt er, "ist es, die unzähligen Wege des Werdens und des Seins nicht zu unterschätzen."


Der Artikel ist im Orginal unter dem Titel "The sins of the father" in Nature erschienen.