Es ist gerade Halbzeit im Meeting, als Ken McCarthy – Jeans, schwarzes Hemd, schlohweißes Haar und braun gebrannt – das Podium betritt. Der Forscher mit den markanten Gesichtszügen hat das Aussehen eines Filmstars. Aber nicht dessen Selbstvertrauen: "Mir ist ein bisschen flau", sagt er, als er seine Folien organisiert.

Der Schauplatz ist eine Satellitentagung der Federation of European Neurosciences in Amsterdam vergangenen Juli. Und jetzt ist McCarthy an der Reihe. Der Genetiker der University of North Carolina in Chapel Hill weiß, dass er gleich Öl ins Feuer einer Debatte gießen wird, die um eine einfache Frage entbrannt ist: Sind Gliazellen, die im Gehirn den größten Anteil der "Nicht-Neurone" stellen, wichtig für die Übertragung elektrischer Signale, oder sind sie es nicht? In den Augen der Forscher war Signalübertragung seit jeher Sache der Neuronen. Gliazellen hielt man für die stillen Hausmeister im Hintergrund. Sie schienen das Milieu zu regulieren, den Neuronen beim Wachsen zu helfen und womöglich sogar nur dem neuronalen Gewebe Stabilität zu verleihen (glia ist das griechische Wort für "Kleber").

In den letzten Jahrzehnten begann sich dieses Bild jedoch zu wandeln. Einige Gliazellen, die Astrozyten, haben tausende buschiger Auswüchse, die sich eng an die aktiven Synapsen zwischen den Neuronen schmiegen. Dort horchen sie anscheinend die neuronale Verarbeitung ab – und nicht nur das: Sie könnten sogar ihrerseits ins Geschehen eingreifen. Studien haben beispielsweise gezeigt, dass Astrozyten auf ein chemisches Signal benachbarter Neuronen Kalzium einströmen lassen. Das führt dazu, dass sie nun ihrerseits solche Neurotransmitter freisetzen. Diese wiederum sind in der Lage, an den Synapsen die neuronale Signalweiterleitung zu verstärken oder zu dämpfen und die für das Lernen wichtige Langzeitverknüpfung zwischen den Neuronen zu manipulieren. Möglich auch, dass ein Astrozyt, den eine Synapse aktiviert, weiter entfernte Synapsen und sogar andere Astrozyten beeinflusst.

Neuronale Dreiecksbeziehung
© Nature
 Bild vergrößernDie neuronale Dreiecksbeziehung
Die dreiteilige Synpase ist seit Jahrzehnten Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. Astrozyten haben tausende Verbindungen mit Synapsen, anderen Astrozyten und Blutgefäßen. Dadurch könnten sich Signale, die an einer Stelle entstehen, über einen weiten Bereich ausbreiten.

1: Astrozyten – die zu den Gliazellen zählen – wickeln sich mit ihren langen Auswüchsen um die Verbindungsstellen zwischen Neuronen, die Synapsen.

2: Ein Neuron gibt dem anderen mit Hilfe von Neurotransmittern (neuronalen Botenstoffen) Signale.

3: Auch der Astrozyt fängt diese Neurotransmitter auf.

4: Die Aktivierung durch die Neurotransmitter veranlasst den Astrozyten, seinerseits solche Botenstoffe in den synaptsichen Spalt zu geben. Diese hemmen oder verstärken die Synapsenaktivität.
Die Existenz einer solchen "Gliotransmission" hätte fundamentale Konsequenzen. Zahlenmäßig kommt im menschlichen Gehirn auf jedes der rund 85 Milliarden Neurone eine Gliazelle, wobei jeder Astrozyt bis zu 30 000 Verknüpfungen mit den Zellen in seiner Umgebung ausbilden kann. Sollten Glia bei der Signalweiterleitung beteiligt sein, wäre die zerebrale Informationsverarbeitung um eine Größenordnung komplexer als erwartet, sagt Andrea Volterra, der an der Université de Lausanne Astrozyten erforscht. Und Hirnforscher, die ja seit jeher vor allem Neurone im Fokus hatten, "müssten einfach alles überarbeiten." Gleich mehrere Studien der letzten zwölf Monate haben die Dringlichkeit einer solchen Revision herausgestellt.

Ungeahnte Komplexität

Doch die Forschung, die McCarthy nun vorstellen wird, könnte dem Enthusiasmus einen Dämpfer versetzen. "Ich präsentiere hier Ergebnisse, die im krassen Widerspruch zum gesamten Konzept der Gliotransmission stehen", beginnt er. Denn die meisten bisherigen Studien haben Astrozyten in der Petrischale untersucht und Zellen mit Kalzium bombardiert, bis sich der Effekt zeigte. Seit Längerem steht allerdings in Frage, ob diese Methode selektiv genug ist oder ob so nicht auch umliegende Neurone beeinflusst werden. Um ausschließlich Astrozyten ansprechen zu können, züchtete McCarthy Mäuse, bei deren Astrozyten die Möglichkeit zur Signalweiterleitung gentechnisch komplett abgeschaltet war.
"Es hat keine zwei Jahre gedauert, um die Fronten zu verhärten."
(David Attwell)
Selbst ihn verblüffte das Resultat: Das Lahmlegen der Astrozyten zeigte keinerlei sichtbaren Effekt auf das neuronale Geschehen im Hirn der Nager.

Die Ergebnisse könnten bei manchen seiner Kollegen für Erleichterung sorgen. Angesichts der enormen Komplexitätssteigerung, die durch Gliotransmission entsteht, "wollen die Leute nicht, dass Astrozyten diese neue Rolle spielen", meint Gliaforscher Phil Haydon von der Tufts University in Boston. Andererseits sind unter den Zuhörern der Amsterdamer Konferenz nicht wenige, die ihre ganze Karriere an die Existenz von Gliotransmission gehängt haben. Neben dem Effekt, den Glia auf die Grundfunktionen des Zentralnervensystems haben, könnten sie auch am Schlaf oder neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen beteiligt sein. All das will erforscht werden. Nun müssen Gliaforscher entweder McCarthy Fehler nachweisen oder die Grundlagen ihrer eigenen Forschung auf den Prüfstand stellen. David Atwell, Hirnforscher am University College London, sieht die Emotionen in der Szene bereits hochkochen. "Wenn jemand ankommt und dir erklärt: Alles, was du gemacht hast, ist falsch. Dann ist es so, als hättest du dein Leben vergeudet", sagt Atwell. "Es hat keine zwei Jahre gedauert, um die Fronten zu verhärten."

Die Bombe geht hoch

Anhänger der Gliotransmission konnten sich erst kürzlich über neue Unterstützung freuen, so etwa über die im Januar 2010 von einer Gruppe um Dmitri Rusakov vom Londoner University College und seinem Kollegen Stéphane Oliet von der Université Bordeaux veröffentlichten Forschungsergebnisse.
"Das ist, als würde man in den Astrozyten eine Atombombe zünden."
(Ken McCarthy)
Die Wissenschaftler bemerkten, dass Astrozyten die Substanz D-Serin ausschütten, die einen bestimmten Rezeptor – den N-methyl-D-aspartat-Rezeptor, kurz: NMDAR – aktiviert. Er befindet sich auf der Oberfläche von Neuronen und beeinflusst Lernen und Gedächtnis, indem er in die "Gespräche" zwischen Nervenzellen eingreift [1].

Im September fanden Forscher um Justin Lee vom Korea Institute of Technology in Seoul Hinweise, dass Astrozyten im Kleinhirn den Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) ausschütten. Im Allgemeinen erfolgt die Freisetzung aus den Astrozyten mittels kleiner Membranbläschen, so genannter Vesikel. Im Unterschied dazu entdeckten Lee und Mitarbeiter, dass ihre Astrozyten die Substanz direkt aus einem Kanal in ihren Membranen freigaben. Als die Forscher den Bestrophin-1 genannten Ionenkanal blockierten, ging die GABA-Konzentration zurück [2].

Allerdings gibt es auch Zweifel am experimentellen Ansatz der beiden Teams. Wie die meisten ihrer Vorgänger haben sie Astrozyten zu einer Reaktion bewegt, indem sie Kalzium in kultivierte Zellen injizierten und dann auf das Ergebnis warteten. Das sei, als würde man in den Astrozyten "eine Atombombe zünden", sagt McCarthy. Unter natürlichen Bedingungen steige die Kalziumkonzentration deutlich langsamer, und es stelle sich die Frage, ob es die Zelle nicht zu ungewöhnlichem Verhalten treibt, wenn man sie mit Kalzium vollpumpt. Womöglich zwingt sie erst das zur Ausschüttung der Neurotransmitter. Oder hält es sie davon ab, die eigentlich entscheidenden Substanzen freizusetzen? Diesem Problem wollte der Forscher mit den genetisch veränderten Mäusen begegnen: "Wir dachten: Jetzt bringen wir den endgültigen Beweis für Gliotransmission", erzählt McCarthy.

Stattdessen stellte ihr Experiment sämtliche Erwartungen auf den Kopf. Das von McCathys Postdoc Cendra Agulhon geleitete Team verwendete zwei Mauslinien: Bei einer hatten sie die Fähigkeit zur kalziumabhängigen Signalweitergabe stark hochgeregelt, bei der anderen komplett abgeschaltet. Aber keiner der Eingriffe wirkte sich auch nur irgendwie auf die Vorgänge in den Neuronen der Nachbarschaft aus: Sie gingen weiter unbeeindruckt ihren Geschäften nach. McCarthy und Kollegen sahen sich zu dem Schluss gezwungen, dass im normalen Hirn Astrozyten unmöglich chemische Signale an Neurone ausschütten können. Dieses Ergebnis veröffentlichten sie schließlich in der März-Ausgabe von "Science" [3].

Zurück in Amsterdam erläutert McCarthy das laufende Projekt. Seine Gruppe prüft, ob sich nicht doch eine Verhaltensauffälligkeit dingfest machen lässt, die aufs Konto der frisierten Astrozyten gehen könnte. Aber auch hier: Fehlanzeige. "Ich hätte Ihnen ja wirklich gerne eine Veränderung gezeigt. Aber ich kann es nicht", erklärt der Wissenschaftler seinen ungläubig raunenden Zuhörern.

Atombomben auch im Mäusegehirn

Einige Experten äußern allerdings Zweifel an seinem Vorgehen. "Wie er zu seinen Ergebnissen gekommen ist, stört mich schon ein wenig", sagt Richard Robitaille, Biologe und Gliaforscher an der University of Montreal. Seiner Meinung nach verlangt das Erforschen der Astrozyten subtilere Messmethoden. Sein Bostoner Kollege Hayden pflichtet ihm bei: Die Reaktionen der Astrozyten glichen sehr schmalen Gaußkurven. Überreizt man sie, tun sie nichts; stimuliert man sie gar nicht, tun sie auch nichts. Spricht man sie hingegen in dem schmalen Band an, in dem sie empfänglich sind, könne man mit einer Antwort rechnen. Bei McCarthys Mäusen habe der Radikaleingriff hingegen derart viel verändert – und das bereits bei der Hirnentwicklung –, dass es unmöglich sei, einen Hinweis auf die normale Funktion der Gliazellen zu erhalten oder gar zu klären, ob und wie das Nervengewebe den Wegfall ausgleiche. Das Mäuse-Experiment macht sich daher des gleichen Vergehens schuldig wie die "Atombombentests" an den Zellkulturen.

Ein Teil des Problemkomplexes ist womöglich kultureller Natur. "Wir alle wurden noch in neurozentristischen Laboren ausgebildet, und darum hat auch jeder angenommen, dass Astrozyten wie Neurone arbeiten", sagt Maiken Nedergaard von der University of Rochester. "Aber Astrozyten funktionieren völlig anders. Sie sprechen nicht dieselbe Sprache, weil sie beispielsweise gänzlich andere Input- und Outputkanäle verwenden", so die Biologin und Gliaforscherin. Und Rusakov ergänzt: Sie könnten auch auf einer anderen Zeitskala arbeiten. Ihre Reaktionen könnten mit einer Verzögerung kommen, die um drei Größenordnungen länger ist als bei Neuronen. Die Konsequenz daraus ist, dass herkömmliche Methoden, mit denen sich das Verhalten von Neuronen erfassen lässt, versagen.
""Wir alle wurden noch in neurozentristischen Laboren ausgebildet, und darum hat auch jeder angenommen, dass Astrozyten wie Neurone arbeiten … Aber Astrozyten sprechen nicht dieselbe Sprache."
(Maiken Nedergaard)
Die Techniken, mit denen Forscher beispielsweise die Verteilung von Kalzium im Zellinnern bildlich darstellen, eignen sich nicht für langsame Konzentrationsschwankungen in der Zellperipherie – unter anderem, weil der Farbstoff, mit denen die Chemikalie markiert wird, nicht bis in die Randzonen vordringt.

In seinem Labor an der University of California in Los Angeles entwickelt Baljit Khakh deshalb ein Verfahren, das Kalzium auch in den zuvor unzugänglichen Verästelungen nachweisen kann. Seine Arbeitsgruppe formte ein Protein, von dem sie wussten, dass es Kalzium färbt, so lange um, bis sie es gezielt an Zellmembranen anheften konnten. Hier dürften sich die entscheidenden Schritte bei der kalziumgesteuerten Signalweiterleitung abspielen. Die Versuche ergaben unter anderem, dass ein Anstieg der Kalziumkonzentration im Rumpf des Astrozyten nicht zwangsläufig mit einem parallelen Anstieg in den Ausläufern einhergeht [4] Sollten Glia also im lebenden Hirn tatsächlich Neurotransmitter ausschütten, wäre dies die Methode, mit der sich der Ort der Ausschüttung lokalisieren ließe.

Sensible Synapsen-Horcher

Robitailles Ziel ist es herauszufinden, ob ein Astrozyt noch geringste Aktivitäten an den Synapsen registriert – einen einzigen elektrischen Impuls etwa, ein so genanntes Aktionspotenzial. Mit Kollegin Aude Panatier benutzte er ein Hochgeschwindigkeitslasermikroskop, um den Kalziumeinfluss in den Astrozytenästen zu bestimmen, und aktivierte gleichzeitig eine geringe Zahl von Neuronen mit einem sehr schwachen elektrischen Puls. Ihre noch unveröffentlichten Resultate würden nahelegen, dass Astrozyten tatsächlich diese flüchtigen Signale auffangen und sogar aktiv ins Geschehen eingreifen, berichten die Forscher. Beispielsweise gab es Hinweise auf den regulierenden Eingriff der Astrozyten in die Signalweitergabe mittels zellinterner Energietransporteure wie Adenosin und ATP. Das Team um Robitaille hat sich festgelegt und glaubt nun fest an die Existenz der Gliotransmission: "Unsere Studien zwingen uns dazu, uns auf diese Seite des Grabens zu stellen."

Bislang hat praktisch jede Forschergruppe eine andere Hirnregion unter die Lupe genommen – auch das könnte ein Faktor sein, der die verwirrende Vielfalt der Forschungsergebnisse in Teilen erklärt. "Unser Verständnis der Astrozyten ist derart rudimentär, dass die Leute zwangsläufig ihre Ergebnisse auf andere Schaltkreise und andere Hirnareale übertragen", sagt Volterra. "Das muss man im Hinterkopf behalten." Sogar die Tageszeit, zu der die Hirnschnitte für die Untersuchungen präpariert werden, könnte die Messungen beeinflussen, meint Haydon. Zahlreiche Substanzen würden im Tagesverlauf mal zu- und mal abnehmen. "Ich habe einen Studenten angestellt, der alle vier Stunden ins Labor kommt und einen Schnitt macht", sagt er zu seinen mitleidsvoll stöhnenden Zuhörern.

Entscheidungsexperiment nicht in Sicht

Denken ohne Astrozyten
© Regina Kaute / pixelio.de
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Von der Methodenkritik einmal abgesehen, herrscht nicht einmal Einigkeit darüber, welches Experiment die Debatte endgültig entscheiden würde. "Gäbe es ein solches einfaches Experiment, ich hätte es längst durchgeführt", sagt Attwell, "und mit mir die meisten meiner Kollegen."

Am ehesten ist man sich noch darüber einig, dass es das Feld voranbringen könnte, wenn die Vorgehensweise standardisiert und die Resultate einheitlich interpretiert würden. Aber die Schwergewichte in der Forschung halten nur ungern mit ihren starken Meinungen hinter dem Berg. "Eine Menge Leute in der 'Neurozentristen-Szene' schauen sich unser 'Science'-Paper an und sagen: Das war das Killer-Experiment!", meint McCarthy nach seinem Vortrag.

Haydon hingegen wird erste Ergebnisse seiner eigenen Studien an genetisch veränderten Mäusen später am selben Tag vorstellen. Wann er glaubt, dass die Debatte beendet sein wird? "Heute", antwortet er, "um 16.15 Uhr."

Musik in den Ohren der Gliaforscher

Sein Team arbeitete mit Mäusen, die ein anderes Defizit in sich tragen als die von McCarthy. Die Mäuse von Haydon stellen größere Mengen eines Enzyms namens IP3-Phosphatase her, das die Astrozyten davon abhält, Kalzium auszuschütten. Aber diese Einschränkung äußert sich räumlich und zeitlich präziser als das Defizit von McCarthys Nagern. Das Gen des Kalziumblockers wird erst abgelesen, nachdem die Jungtiere entwöhnt sind, und dann ausschließlich im Hippocampus.

Seinem Publikum präsentiert Haydon nun Vorabresultate, die belegen sollen, dass die genetisch veränderten Tiere tatsächlich weniger Kalzium aus ihren Astrozyten freisetzen und dass die synaptische Reizweiterleitung darunter leidet – im Umkehrschluss hieße dies, unter Normalbedingungen würden die Gliazellen den Synapsen im Hippocampus helfen. Den Messungen zufolge ändert sich die Synapsenaktivität hingegen nicht, wenn die Astrozyten zu stark oder zu schwach stimuliert werden. Lediglich in einem schmalen Fenster bei mittlerer Stärke zeige sich der Effekt.

Das klingt wie Musik in den Ohren der Glia-Enthusiasten. Auch McCarthy ist von dem positiven Befund angetan. "Ich würde mich über den Nachweis von Gliotransmission wirklich freuen", gibt er zu. Aber die Ergebnisse dafür und dagegen müssten sich erst bestätigen. Da jedoch verschiedene Forschergruppen unterschiedliche Herangehensweisen wählen und sich ein bevorzugtes Verfahren erst herauskristallisieren muss, kann es noch lange dauern, ehe die Teams die Arbeiten ihrer Kollegen replizieren und so etwas mehr Klarheit in die Angelegenheit bringen können.

McCarthy jedenfalls verspricht, weiterhin nach Auswirkungen auf das Verhalten zu suchen, bemüht sich aber um Neutralität, um nicht, wie erklärt, in den Beobachtungen die Dinge zu sehen, die er darin sehen wolle: "Wenn einem die Sache plötzlich zur Herzensangelegenheit wird, hat man ein Problem." Trotzdem: "Sollten wir eines Tages einen Effekt sehen, sind wir die ersten, die das an die ganz große Glocke hängen."