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Neue Medikamente: Die Rückkehr der Würmer

In gleich mehreren klinischen Experimenten werden Patienten absichtlich mit Wurmparasiten infiziert - Autoimmunkrankheiten sollen so bekämpft werden. Es gibt gute Gründe anzunehmen, dass dies tatsächlich klappt.
Der Peitschenwurm <em>Trichuris suis</em>
Seit Anbeginn der Menschheit, also seit immerhin 200 000 Jahren, tragen wir Wurmparasiten im Körper. Und genau wie unsere Darmbakterien leben manche unserer Rund- und Plattwürmer friedlich im Verdauungstrakt. Andere werden allerdings zum Problem: Auf ihr Konto gingen einst, vor der Entdeckung der Vorzüge der Sanitätshygiene, der Tod jedes fünften Kindes und vieler Erwachsener. Heute stirbt in den westlichen Industrieländern kaum noch ein Kind an Wurminfektionen – vor allem, weil sauberes Wasser und hygienische Nahrungsmittel zur Verfügung stehen. Beides sorgte nicht selten auch in weniger entwickelten Ländern für eine erfolgreiche Entwurmung.

Gleichzeitig aber begannen im 20. Jahrhundert ganz neue Typen von Krankheiten immer häufiger aufzutreten – etwa jene aus meinem eigenen Kernforschungsgebiet, den entzündlichen Darmerkrankungen. Früher waren Autoimmunkrankheiten wie diese selten, kaum hundert Jahre später sind sie plötzlich recht verbreitet. Warum?

Die Frage hatte mich schon Mitte der 1990er Jahre stundenlang beschäftigt, als mein Flieger einmal auf der Startbahn des Flughafens in Chicago festsaß – ich war auf dem Weg zu einer Vortragsreihe der Crohn’s and Colitic Foundation of America gewesen, als ein Blitz in den Tower einschlug und den Flugbetrieb erst einmal lahmlegte. Ich war zu der Zeit dabei, einen Übersichtsartikel über entzündliche Darmerkrankungen zu verfassen, außerdem saß ich an einem Buch über Parasiten. Und just an diesem Tag hatte ich darüber geschrieben, dass die "dunkle Seite" von Darmparasiten doch oft übertrieben dargestellt wird, denn schließlich treten fatale Wirkungen sehr unregelmäßig auf, wenn man in Rechnung stellt, wie ungemein viele Menschen seit Urzeiten Parasiten gehabt haben, und wie selten sie tatsächlich schwere Erkrankungen hervorrufen.

Ich dachte auch an eine der klassischen Lehrweisheiten der Parasitologie: Ein guter Parasit sollte seinem Wirt nicht nur Nachteile bescheren – schließlich stirbt mit seinem Wirt ja der Untermieter selbst ebenso. Es lag auf der Hand, dass das Immunsystem nach tausenden Jahren der gemeinsamen Evolution gelernt hatte, mit der Anwesenheit der verschiedenen Wurmschmarotzer zurechtzukommen. Die sollten im Gegenzug Anpassungen erworben haben, die ein möglichst langes Überleben im Wirt garantieren.

Könnten uns nun die verbesserten hygienischen Bedingungen, mit denen wir uns nach und nach sowohl Parasiten wie auch nützliche Bakterien vom Hals geschafft haben, also vielleicht im Gegenzug die neuen Autoimmunkrankheiten beschert haben? Und könnten dann diese nicht bekämpft werden, indem wir die verschwundenen Wurmparasiten wieder einführen?

Die per Gewitter-Brainstorming entwickelte Hypothese hat sich seitdem zu einem rege beackerten Forschungsgebiet ausgewachsen: Derzeit laufen einige klinische Studien, bei denen Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen oder multipler Sklerose mit darmbewohnenden Würmern behandelt werden – und der Eingriff stellt sich tatsächlich bereits als unbedenklich und effektiv heraus.

Die eigentlich kontraintuitive Hypothese hat mittlerweile längst die Fantasie der Populärmedien angeregt – wie auch das Sperrfeuer von Kritikern herausgefordert. Die Weltgesundheitsorganisation WHO schätzt, dass 2006 schon 50 Millionen unter fünfjährige Kinder eine Parasitenbehandlung erhalten haben [1]. Und in der Tat bleiben die dabei eingesetzten Schmarotzer nicht ungefährlich: Sie können die Leber schädigen, die Blase und die Augen. Wie sollen Infektionen dieser Art den Gesundheitszustand verbessern?

Allzu sauber

Helminthen, die als Schmarotzer lebenden Würmer, vertreten eine ganz andere Evolutionslinie als etwa der Regenwurm und seine näheren Verwandten, die dem Laien beim Gedanken an Würmer wahrscheinlich als erstes in den Sinn kommen. Einige der Wurmschmarotzer nisten sich im Körper ein, nachdem der Wirt ihre Eier mit kontaminiertem Wasser oder Essen verschluckt hat. Andere – etwa der Hakenwurm – bohren sich durch die Haut und wandern mit dem Blut in die Lunge. Beim Husten gelangen die Wurmlarven von hier aus in den Rachenraum, werden verschluckt und enden im Gastrointestinaltrakt, wo die erwachsenen Würmer sich dann festbeißen. Wieder andere Helminthen haben noch kompliziertere Lebenszyklen.

Heutzutage findet man die meisten Helminthen in Entwicklungsländern, wo noch immer mangelhafte sanitärer Verhältnisse zu verunreinigtem Wasser und Boden beitragen. In den USA und Europa dagegen sind Infektionen mittlerweile selten – immerhin aber waren noch in den 1930er und 1940er Jahren bis zu 70 Prozent der Kinder in ländlichen Gebieten der südlichen Vereinigten Staaten mit Helminthen infiziert [2].

Als ich damals auf der Landepiste des Chicagoer Flughafens Zeit hatte, vor mich hinzubrüten, waren Darmparasiten schon seit vielen Jahren mein Forschungsgegenstand gewesen. Mir war bewusst, dass eine Infektion mit unterschiedlichen Wurmarten ganz verschiedene Folgen hat: Manche Würmer, etwa die Pärchenegel beeinträchtigen die Blase und Leber. Pärchenegel und die in der Gallenblase siedelnden Saugwurmspezies, leisten dem Gallenblasen- und Blasenkrebs Vorschub. Schwere akute Infektionen mit Helminthen sorgen für Übelkeit und Durchfall; und Hakenwürmer verursachen Eisenmangelanämien bei schwer infizierten und für diese Erkrankung prädisponierte Patienten.

Bei aller potenzieller Gefahr, die von einigen der Helminthen ausgeht – der von mir postulierte Zusammenhang einer Abnahme der Parasiteninfektionen mit der Zunahme der Autoimmunkrankheiten wurde auch durch historische Daten gestützt. So hatte sich der Morbus Crohn etwa zuerst in reichen Bevölkerungsschichten nördlicher Landstriche von Europa und den USA auszubreiten begonnen, in denen die hygienischen Bedingungen gut, und gleichzeitig die durchschnittlichen Tagestemperaturen etwas niedriger waren – Bedingungen, unter denen sich Helminthen schlechter ausbreiten können, die eine Lebensphase in Boden abzuleisten haben [3]. Als letzte Bevölkerungsgruppe eroberte Morbus Crohn in den USA die Afroamerikaner [4] – eine Gesellschaftsgruppe mit insgesamt niedrigerem Einkommen als ihr weißer Gegenpart. Ganz ähnlich verlief die Ausbreitung der Krankheit auch in Europa: Hier ist der vergleichsweise reiche Westen stärker betroffen als der eher ärmere Osten des Kontinents.

Auch heute noch verzeichnet man unter den Indianern in den USA die höchsten Wurmparasiteninfektionsraten – gleichzeitig leiden sie seltener an Autoimmunkrankheiten. Latinoamerikaner, die im Süden des Kontinents aufgewachsen sind, haben nur sehr selten eine Darmerkrankung – werden ihre Kinder aber in den USA geboren (wo die sanitären Verhältnisse im Durchschnitt besser sind), so erhöht sich das Risiko der Erkrankung.

Test einer Theorie

Irgendwann war ich dann wieder zu Hause an meinem Arbeitsplatz – damals die University of Iowa in Iowa City – und erzählte Kollegen von meiner Hypothese – was prompt einige dazu veranlasste, ein paar Testexperimente durchzuführen; andere dagegen vermuteten, ich machte Witze.

An Versuchstieren war kein Mangel – Würmer waren ja schon vorher unser Untersuchungsobjekt gewesen –, zudem verfügten wir wir über eine eine Modellmauslinie mit einer entzündlicher Darmerkrankung. Und tatsächlich stellte sich sehr schnell heraus, dass wir diese Tiere vor Autoimmunkrankheiten schützen konnten, wenn wir ihnen eine Dosis von mäusespezifischen Darmhelminthen wie Heligmosoides bakeri sowie Trichuris muris im Trinkwasser [5] oder von Schistosoma-Eiern per Injektionsnadeln [6] einführten.

Um unsere Hypothese auch an Menschen zu testen, suchten wir uns Trichuris suisaus, einen Peitschenwurm, der typischerweise Schweine befällt, im Menschen allerdings auch für einige Monate überleben kann. Die Erfahrung sagte uns, dass wir mit diesem Wurm auf der sicheren Seite sein sollten: Nachdem er verschluckt wird, bleibt der Wurm im Darm, gelangt aber nicht ins Blut. Schweinezüchter kommen mit ihm regelmäßig in Berührung, ohne dass dies aber je zu einer medizinisch dokumentierten Krankheit geführt hat.

Der Peitschenwurm Trichuris suis | Der Peitschenwurm Trichuris suis soll sich gegen Autoimmunkrankheiten wie Morbus Crohn bewähren – seine immunmodulierende Wirkung könnte die Symptome von Patienten tatsächlich zu lindern, wie einige Versuche bereits nahe legen.

Unsere Anfangsdosis bestand aus 2500 Wurmeiern – einer Menge, die nach dem Selbstversuch eines anderen Forschers harmlos sein müsste: Er hatte sich diese Menge zugeführt, um zu belegen, dass der Wurm den menschlichen Darm besiedeln kann, dann aber über keinerlei Symptome einer Krankheit berichtet [7]. Wir infizierten also Schweine mit T. suis-Eiern, isolierten dann adulte Würmer aus den Tieren und kultivierten diese in vitro – wobei die Würmer immerhin lange genug überlebten, um genug Eier für unseren eigentlich klinischen Versuch zu produzieren, die wir ernten und aufreinigen konnten.

Schließlich erhielten wir die Erlaubnis des zuständigen Institutskomitees, den Ansatz auch an einem Patienten testen zu dürfen. Ein Freiwilliger war dafür rasch gefunden – viele Patienten kommen mit den herkömmlichen Behandlungsmethoden nicht gut zurecht und sind nur allzu bereit, Alternativen zu testen. Unser Premierekandidat, er litt unheilbar an Morbus Crohn, schluckte bereitwillig die Mischung aus 2500 mikroskopisch kleinen Eier in einem Fitnessdrink. Uns blieb nur gespanntes Warten.

Sechs Wochen später – so lange dauert es, bis aus T. suis-Eiern ausgewachsene Würmer werden – hatte unser Patient über keinerlei Nebenwirkungen geklagt; gleichzeitig aber ließen seine Krankheitssyptome nach, und das über Monate. Im nächsten Versuch konstatierten weitere drei Morbus-Crohn-Patienten und drei Freiwillige mit Colitis ulcerosa deutliche Verbesserungen, ja teilweise eine vollständige Remission ihrer Symptome – und das nebenwirkungsfrei.

Am Ende begannen wir damit, 29 Morbus-Crohn-Patienten über sechs Monate hinweg alle vierzehn Tage lebende Eier zu verabreichen. Am Ende der Versuchsdauer hatten 80 Prozent von ihnen eine Verbesserung der Symptome bemerkt und 72 Prozent eine Remission – mehr, als etwa durch einen Placeboeffekt zu erwarten gewesen wäre. Über Nebenwirkungen klagte keiner der Patienten [8]. Ein weiterer Test fand mit 54 Colitis-ulcerosa-Patienten statt: Etwa die Hälfte bekam ein Placebo, was bei 17 Prozent dieser Gruppe nach zwölf Wochen der Zustand tatsächlich verbesserte. Gleichzeitig berichteten aber 43 Prozent der anderen Hälfte von Freiwilligen, die mit Wurmparasiten behandelt worden waren, über eine Verbesserung [9].

Die Eier des Peitschenwurms | Aus den winzigen Eiern des Peitschenwurmes soll ein möglichst nebenwirkungsarmes Medikament werden – mehrere Pharmafirmen arbeiten daran.

Gleich mehrere Pharmakonzerne haben seit damals damit begonnen, die T.-suis-Eier zu einem echten Medikament weiterzuentwickeln. Sowohl die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA wie auch ihr europäisches Pendent haben den Produktionsprozess und weitere Tests offiziell abgesegnet.

Derzeit führt zum Beispiel das in Freiburg ansässige Unternehmen Dr. Falk Pharma Gruppe eine multizentrische Studie durch, in der 300 Morbus-Crohn-Patienten behandelt werden sollen – die ersten Zwischenergebnisse legen schon die Unbedenklichkeit der Therapie nahe. Coronado Bioscience, die Pharmafirma aus Burlington, Massachusetts, für die ich selbst als Berater tätig bin, führt eine ganz ähnliche, doppelt-blinde, multizentrische Morbus-Crohn-Studie durch. Außerdem laufen Versuche zur Behandlung von multipler Sklerose sowie Autismus; weitere werden bald starten, um die Wirkung gegen Colitis ulcerosa, Schuppenflechte, Typ-1-Diabetes und andere Autoimmunkrankheiten zu untersuchen.

Sorgen macht einigen Forschern noch, dass die Wurmparasiten die Abwehrkräfte der Patienten schwächen könnten, was sie womöglich anfälliger gegen mancherlei Infektionskrankheiten macht – und das auch unter noch so sorgfältiger medizinischer Beobachtung. Allerdings halte ich dieses Risiko gerade für vernachlässigbar, solange der hoher hygienische Standard der Moderne gehalten wird. Stellt man gegenüber, dass die Wurmkur mit nur geringfügigen Nebenwirkungen einhergeht, die Autoimmunerkrankungen aber oft tödlich sind und die derzeit gängige Medikamente dagegen zudem hochtoxisch, muss man zum Schluss kommen, dass die Vorteile des Parasiteneinsatzes die Risiken deutlich übersteigen.

Wie wirkt der Wurm?

Es scheinen vor allem drei Dinge zu sein, die ein Wurm im Immunsystem seines Wirtes auslöst (siehe Kasten): Zuerst einmal scheinen sie die regulatorischen T-Zellen, etwa Treg, zu aktivieren. Diese Zellen dämpfen die Abwehrreaktionen des Körpers und gleichzeitig auch die Autoimmunreaktion – etwa, indem sie die Produktion von regulatorischen Molekülen wie Interleukin-10 und TGF-Beta ankurbeln.

Des Weiteren scheinen die Würmer aber auch zwei weitere Zelltypen direkt anzusprechen – die regulatorischen dendritischen Zellen und die Makrophagen. Beide verhindern, dass die Produktion von Effektor-T-Zellen eingeschaltet wird, die im Normalfall stets Entzündungsreaktionen und pathologische Effekte mit sich bringen.

Beide unter dem Einfluss des Wurms ausgelöste Effekte scheinen unabhängig voneinander gegen Autoimmunität zu schützen. Mit meinen Kollegen habe ich herausgefunden, dass wurminfizierte Mäuse auch dann noch gegen eine herannahende Kolitis geschützt sind, wenn wir die regulatorischen T-Zellen oder die dendritischen Zellen blockieren – offensichtlich reicht einer der Zelltypen für sich aus, die Mäuse zu schützen [10]. Diese Redundanz könnte auch eine der Ursachen dafür sein, dass Immunkrankheiten durch Wurmparasiten so effektiv in Schach gehalten werden.

Die Auswirkungen des Wurmes | Wurmparasiten greifen auf mehrere Arten in das Immunsystem ihrer Wirte ein – was bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten positive Folgen haben könnte. Nach einer Infektion sorgen die Parasiten zum einen dafür, dass die Aktivität von regulatorischen T-Zellen und die Freisetzung von Zytokinen erhöht wird, dies dämpft die Wirkung von Effektor-T-Zellen (links).Unter Wurmeinfluss arbeiten auch Makrophagen und regulatorische dendritische Zellen verstärkt und verhindern so, dass Effektor-T-Zellen aktiviert werden (rechts). Zudem verändern Helminthen die Darmflora: In ihrer Gegenwart vermehren sich vor allem "probiotische" Keime.

Zum Dritten scheinen die Würmer die Bakterienflora im Darm zu verändern. Versuche an Mäusen haben Belege dafür erbracht, dass die Parasiten vor allem das Wachstum der typischerweise als "probiotisch" eingestuften Bakterien fördern – was dann womöglich dazu beiträgt, die Darmgesundheit insgesamt zu erhalten.

Je mehr wir über die von Würmern hervorgerufenen Veränderungen erfahren, desto besser verstehen wir auch, wie Autoimmunität entsteht und wie man ihr mit Therapien entgegen wirken könnte – egal ob wir dabei die Würmer oder ein anderes, auf ähnlichen Mechanismen basierendes Mittel zur Verteidigung einsetzten.

Nach meiner Beobachtung hat das Projekt "Würmer als Therapie" jetzt seit zwanzig Jahren die volle Bandbreite möglicher Reaktionen ausgelöst, angefangen mit der Mischung aus lautstarker Ablehnung und Faszination, mit der die Wissenschaftlergemeinde der Hypothese am Anfang begegnet ist. Zum Glück haben Interessensverbände wie die Crohn’s and Colitis Foundation die Forschung gestützt und die US-Gesundheitsbehörde irgendwann damit begonnen, sie auch finanziell zu fördern. Die meisten meiner Kollegen haben zunächst eine abwartende Haltung eingenommen, bis weitere Daten zur Beurteilung zur Verfügung stehen. Derzeit gilt das Studium der Effekte einer veränderten Darmflora und ihrer Auswirkungen auf die Gesundheit allerdings als eines der heißesten Forschungsthemen überhaupt – und auch der Anteil der Wurmparasiten am Geschehen wir zunehmend untersucht.

Die Fortschritte im Bereich der öffentlicher Hygiene und Impfprogramme, mit denen innere und andere Infektionserreger eliminiert werden, haben unsere Lebensqualität in den vergangenen hundert Jahren entscheidend verbessert. Nun sollte unser Ziel sein, einige der einst verschwundenen Erreger auf kontrollierte und kalkulierte Art und Weise wieder einzuführen – um so am Ende Immunkrankheiten zu bekämpfen, ohne das Risiko ernsthafter Infektionen zu erhöhen.

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  • Quellen
[1] Action Against Worms 8 (WH), 2007
[2] Gut 53, 7, 2004
[3] Gut 39, 690, 1996
[4] Gastroenterology 100, 143, 1991
[5] FASEB J. 14, 1848, 2000
[6] Am. J. Physiol. 284, G385, 2003
[7] J. Res. Vet. Sci. 20, 47, 1976
[8] Gut 54, 87, 2005
[9] Gastroenterology 128, 825, 2005
[10] J. Immunol. 189, 2512, 2012

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