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Genetik: Eukaryotische Chromosomen

Die Chromosomen sind die lichtmikroskopisch sichtbaren, materiellen Träger der Gene. Die wichtige Rolle der Chromosomen im Zellkern wurde durch die cytologischen Studien der Zellteilung deutlich.
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Überblick

Die Chromosomen sind die lichtmikroskopisch sichtbaren, materiellen Träger der Gene. Aus cytologischen Beobachtungen wissen wir, dass die Chromosomen, und damit die Gene, in Mitose und Meiose gleichmäßig auf die Tochterzellen verteilt werden. In den Centromerbereichen der Chromosomen dienen die Kinetochore als Ansatzpunkte für die Mikrotubuli des Spindelapparates. Damit werden die Chromosomen bzw. deren Untereinheiten, die Chromatiden, bei der Zellteilung auseinandergezogen und auf die Tochterzellen aufgeteilt. Besondere terminale Domänen, die Telomere, gewährleisten, dass die freien Enden der DNA im Chromosom nicht von Exonukleasen abgebaut werden oder durch Reparaturenzyme mit den freien Enden der DNA eines anderen Chromosoms verschmelzen.

Die chromosomale DNA wird in einer ersten Stufe in der Form von kompakten Nukleosomen organisiert. Sie windet sich hierzu zweimal um einen Komplex aus Histonproteinen. Eine Kette derartiger DNA-Histonpartikel bildet eine Chromatinfibrille mit einem Durchmesser von 10 nm. Diese Fibrille wird jedoch zusätzlich in Fibrillen höherer Ordnung verdrillt. Aktives und inaktives Chromatin unterscheiden sich dabei in dem Ausmaß der Kondensation.

Während der Zellteilung (Mitose) werden im Kern Chromosomen sichtbar, der Nukleolus hingegen verschwindet und die Kernmembran löst sich auf. Gleichzeitig bildet sich ein Spindelapparat, mit dessen Hilfe sich die Chromosomen gleichmäßig auf die zwei neu entstehenden Tochterzellen verteilen. Während die Kernmembran sich neu bildet, dekondensieren die Chromosomen und bilden das diffuse Interphasechromatin; auch der Nukleolus bildet sich neu.

Untersucht man die Zellteilungen während der Keimzellentwicklung, so stellt man einen grundsätzlichen Unterschied zwischen den letzten zwei Teilungen (Meiose) vor der Gametenbildung fest. In der ersten dieser Zellteilungen wird die Anzahl der Chromosomen auf die Hälfte reduziert. Das geschieht durch die Paarung je zweier morphologisch gleicher Chromosomen, die während der ersten meiotischen Zellteilung zu den entgegengesetzten Spindelpolen wandern. In der zweiten meiotischen Teilung werden (wie bei der Mitose) die beiden Chromatiden eines jeden Chromosoms auf die Tochterzellen verteilt.

Bei jeder gewöhnlichen Zellteilung wird die gleichmäßige Verteilung des gesamten genetischen Materials bei unveränderter Gesamtzahl der Chromosomen sichergestellt, während für die Keimzellentwicklung die Anzahl der Chromosomen halbiert wird. Die Untersuchung der Verteilung der Geschlechtschromosomen zeigte, dass die meiotische Paarung je zweier Chromosomen zwischen den beiden elterlichen (homologen) Chromosomen des Organismus erfolgt.

In einem Chromosom ist eine große Anzahl von Genen gekoppelt. Vor der ersten meiotischen Teilung läuft ein Prozess ab, der für den Austausch von Genen zwischen jeweils zwei Chromosomen sorgt, die Rekombination. Während der Rekombination findet ein Crossing-over, also ein Stückaustausch zwischen je einer Chromatide zweier homologer Chromosomen, statt. Das führt zu einer Vermischung von Allelen während der Keimzellentwicklung. Chromosomen sind demnach dynamische Strukturen, die strukturell und funktionell eng mit dem Stoffwechsel und dem Differenzierungsgrad der jeweiligen Zelle verbunden sind; wir können daher auch aktive Chromosomenabschnitte (Euchromatin) und inaktive Regionen (Heterochromatin) unterscheiden. Ihre Bedeutung geht weit über das hinaus, was man von einem reinen »Gen-Depot« erwarten würde.

6.1 Das eukaryotische Chromosom

6.1.1 Chromosomen als Träger der Erbanlagen

Die wichtige Rolle der Chromosomen im Zellkern wurde durch die cytologischen Studien der Zellteilung deutlich. Hierbei spielten vor allem Untersuchungen an befruchteten Eiern eine Rolle, wie sie unter anderem von Walther Flemming (1843–1905) und Carl Rabl (1853–1917) durchgeführt wurden. Eine der wichtigsten Erkenntnisse war, dass die Anzahl der Chromosomen während der Zellteilung (Mitose) (Flemming 1882) unverändert bleibt. Etwa gleichzeitig beschrieben Edouard van Beneden (1846–1910), Theodor Boveri (1862–1915), Thomas Harrison Montgomery (1873–1912) und andere Cytologen, dass durch einen besonderen Zellteilungsmechanismus während der Entstehung männlicher und weiblicher Keimzellen eine Halbierung der Anzahl der Chromosomen stattfindet und dass durch die Vereinigung der Keimzellen die ursprüngliche Chromosomenanzahl, wie man sie in somatischen Zellen findet, wiederhergestellt wird. Für diesen besonderen Teilungsmechanismus wurde von J. B. Farmer und E. Moore (1905) der Begriff Meiose eingeführt (Abschn. 6.3.2). Bereits 1885 zieht August Weismann (1834–1914) in seiner berühmten Abhandlung »Die Continuität des Keimplasmas als Grundlage einer Theorie der Vererbung« einen entscheidenden Schluss aus all diesen Befunden, ohne ihn jedoch mit den Mendel'schen Beobachtungen in Verbindung zu bringen.

Fast gleichzeitig wurden auch die chemischen Verbindungen entdeckt, die, wie sich erst viel später (1944) herausstellte, die erblichen Eigenschaften bestimmen: Friedrich Miescher (1844–1895) isolierte 1871 im Keller des Tübinger Schlosses aus Eiter die Nukleinsäuren als einen Hauptbestandteil des Chromatins. Er selbst erkannte die Bedeutung seiner Entdeckung nicht, sondern vermutete wegen der chemischen Einförmigkeit dieser Verbindungen, dass Proteine die wichtigeren Bestandteile des Chromatins seien.

Eine endgültige Vorstellung über die chromosomale Grundlage der Vererbung zu entwickeln, gelang erst im ersten Jahrzehnt des 20. Jahrhunderts nach der Wiederentdeckung der Mendel'schen Regeln (1900), obwohl zahlreiche wissenschaftliche Beobachtungen, die eindeutige Hinweise auf die materielle Basis des Erbmaterials enthielten, bereits in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts gemacht worden waren. Edmund Beecher Wilson (1856–1939), Walter Stanborough Sutton (1876–1916) und Theodor Boveri (1862–1915) zeigten zu Beginn des 20. Jahrhunderts, dass das mitotische und meiotische Verhalten der Chromosomen vollständig den Erwartungen der genetischen Analysen über das Verhalten des Erbmaterials entspricht. Sie schufen hierdurch die Chromosomentheorie der Vererbung. Als endgültiger Beweis für die Richtigkeit dieser Theorie wird die Übereinstimmung zwischen dem Erbgang und dem cytologischen Verhalten der Geschlechtschromosomen und dem Erbgang geschlechtsgebundener Merkmale gewertet.

Ein Widerspruch zwischen den Mendel'schen Regeln (Abschn. 11.1) und cytologischen Beobachtungen scheint in der Feststellung zu liegen, dass die Anzahl der Chromosomen bei den meisten Organismen relativ niedrig ist (Tab. 6.1), jedenfalls zu gering, um mit der Vorstellung vereinbar zu sein, dass jedes Chromosom einer Erbeigenschaft zuzuordnen ist. Obwohl über die tatsächliche Anzahl der Erbeigenschaften (Gene) verschiedener Organismen noch bis in jüngste Zeit widerstreitende Ansichten vertreten wurden, wurde doch sehr bald erkannt, dass jedes Chromosom Hunderte oder sogar Tausende von Erbeigenschaften tragen muss. Dieser Schluss steht nunmehr aber in eindeutigem Widerspruch zu der Regel Mendels, dass sich Merkmale unabhängig voneinander auf die Nachkommen verteilen, da alle in einem Chromosom gelegenen Gene gekoppelt bleiben, also nicht unabhängig voneinander verteilt werden (Abschn. 11.1 und Abschn. 11.4). Dieser scheinbare Widerspruch zu Mendels experimentellen Ergebnissen konnte durch die Genetiker dadurch aufgelöst werden, dass sie erkannten, dass die in den Untersuchungen Mendels studierten Merkmale (Tab. 11.1) auf unterschiedlichen Chromosomen liegen oder in einigen Fällen im Chromosom so weit voneinander entfernt liegen, dass stets ein Crossing-over zwischen den gekoppelten Genen stattfindet. Daher verteilen sie sich während der Meiose tatsächlich scheinbar unabhängig voneinander auf die Keimzellen.

Tab. 6.1 Die Chromosomenanzahlen verschiedener Organismen

ArtChromosomen-anzahl (2n)
Aspergillus nidulans8 (n)
Neurospora crassa7 (n)
Saccharomyces cerevisiae16 (n)
Chlamydomonas reinhardtii16 (n)
Vicia faba (Saubohne)12
Allium cepa (Zwiebel)16
Antirrhinum majus (Löwenmäulchen)16
Arabidopsis thaliana (Ackerschmalwand)10
Zea mays (Mais)20
Oryza sativa (Reis)42
Triticum aestivum (Weizen)42 (6n)
Hordeum vulgare (Gerste)14
Secale cereale (Roggen)14
Nicotiana tabacum (Tabak)48 (4n)
Solanum tuberosum (Kartoffel)48 (4n)
Lycopersicum esculentum (Tomate)24
Pisum sativum (Erbse)14
Brassica oleracea (Kohl)18
Pinus ponderosa24
Ophioglossum reticulatum (polyploid)1260
Caenorhabditis elegans (Fadenwurm)11 ♂, 12 ♀
Planaria torva16
Ascaris megalocephala var. univalens (Spulwurm)2
Stylonychia mytilusca. 300
Musca domestica (Hausfliege)12
Drosophila melanogaster (Fruchtfliege)8
Culex pipiens (Mücke)6
Apis mellifera (Honigbiene)32 ♀ (2n)16 ♂ (n)
Bombyx mori (Seidenspinner)56
Lysandra atlantica (Schmetterling)446
Danio rerio (Zebrafisch)25
Triturus viridescens (Salamander)22
Rana pipiens26
Xenopus laevis (Krallenfrosch)36
Gallus domesticus (Haushuhn)ca. 78
Columba livia (Taube)80
Cavia porcellus (Meerschweinchen)64
Mus musculus (Hausmaus)40
Rattus norvegicus (Wanderratte)42
Mesocricetus aureatus (Goldhamster)44
Cricetulus griseus (Chinesischer Hamster)22
Oryctolagus cuniculus (Kaninchen)44
Felis domesticus (Katze)38
Canis familiaris (Hund)78
Bos taurus (Stier)60
Equus caballus (Pferd)64
Equus asinus (Esel)62
Ovis aries (Schaf)54
Sus scrofa (Schwein)40
Macaca mulatta (Rhesusaffe)48
Gorilla gorilla (Gorilla)48
Pan troglodytes (Schimpanse)48
Pongo pygmaeus (Orang-Utan)48
Homo sapiens (Mensch)46

Im Gegensatz zur Uniformität der Chromosomen innerhalb eines Organismus und zwischen Organismen einer Art steht die große Variabilität der Zahlen und Morphologie der Chromosomen, die man beim Vergleich verschiedener Arten und vor allem höherer Gruppen des Tier- und Pflanzenreichs findet (Tab. 6.1). Weder die Anzahl noch die Gestalt der Chromosomen weist dabei eine Korrelation zur Entwicklungshöhe des betreffenden Organismus auf. Einzellige Organismen, wie etwa Ciliaten, können eine große Anzahl von Chromosomen besitzen, komplexe Vielzeller hingegen wenige. In manchen Organismengruppen allerdings wird offensichtlich eine größere evolutionäre Erhaltung einer bestimmten Chromosomenanzahl angestrebt als in anderen. Es bleibt offen, ob das mit der Tendenz zu einer relativ einheitlichen Genomgröße zusammenhängt oder ob hier auch eine Stabilisierung der Chromosomenanzahl selbst eine Rolle spielt. Beispielsweise liegen die Chromosomenzahlen von Säugern im Allgemeinen zwischen 2n = 40–50. Knochenfische (Teleostei) hingegen besitzen meist sehr viele und kleine Chromosomen; Vögel sind ganz allgemein durch den Besitz vieler Minichromosomen gekennzeichnet.

Die korrekte Zahl der menschlichen Chromosomen mit 2n = 46 wurde erst 1956 publiziert und ist seither allgemein akzeptiert. Eine Ursache für diesen späten Befund bei Menschen war die Tatsache, dass in den 1920er- und 1930er-Jahren der Zugang zu menschlichen und insbesondere zu männlichen Spermatogonien sehr begrenzt war – »frisches Material« war nur von exekutierten Häftlingen zu erhalten. Spermatogonien waren eine der wenigen Quellen menschlicher Zellen, die sich schnell teilen. 1921 publizierte Theophilus S. Painter über die Anzahl menschlicher Chromosomen und kam bei vielerlei technischen Unzulänglichkeiten zum Ergebnis: Es sind 48 menschliche Chromosomen. Erst wichtige technische Verbesserungen (Einführung der hypotonen Schock-Methode zur Spreitung des Kernmaterials und die Kombination von Colchicin als Metaphase-Blocker mit der Zellkultur) machte die richtige Bestimmung mit 46 durch Joe Hin Tjio und Albert Levan im Jahr 1956 möglich – übrigens zunächst als Poster auf dem 1. Internationalen Humangenetik-Kongress in Kopenhagen! Erst danach begann die Entwicklung der humanen Cytogenetik und ihrer Anwendung in der Medizin (siehe dazu Abschn. 13.2). Die korrekte Zahl der Hefechromosomen wurde übrigens sogar erst 1985 durch Carle und Olsen publiziert (für weitere historische Details siehe Gartler 2006).

Biochemische Natur der Chromosomen

Die Chromosomen als Träger der Erbsubstanz enthalten als zentralen biochemischen Bestandteil natürlich DNA. Der zweite wichtige Bestandteil der Chromosomen sind eine Gruppe basischer Proteine, die als Histone bezeichnet werden. Histone haben ein relativ niedriges Molekulargewicht (~ 20 kDa) und zeichnen sich durch eine hohe Bindungsaffinität für DNA aus. Wir unterscheiden fünf Haupttypen von Histonen, abgekürzt als H1, H2A, H2B, H3 und H4. Sie sind von fundamentaler Bedeutung für die dichte Packung der Chromosomen; die Histone H2A, H2B, H3 und H4 bilden ein Oktamer, um das sich die DNA zweifach herumwindet. Diese Einheit wird als Nukleosom bezeichnet. Der Abstand zwischen zwei Nukleosomen beträgt etwa 160–200 bp, sodass sich eine Struktur ergibt, die an eine Perlenkette erinnert (Abb. 6.12). Wir werden diese Struktur später im Detail diskutieren (Abschn. 6.2.2). Die Histon-Gene werden im Abschn. 7.2.2 ausführlich vorgestellt. Die Gesamtheit aus DNA und daran gebundenen Proteinen wird als Chromatin bezeichnet.

Histone können an vielen Stellen posttranslational modifiziert werden; besonders häufig sind Methylierungen, Acetylierungen und Phosphorylierungen. Um diese komplexen biochemischen Veränderungen etwas übersichtlicher darzustellen, hat sich eine Art »Histoncode« entwickelt: So bedeutet beispielsweise »H4K20me3«, dass das Histon H4 am Lysin-Rest 20 dreifach methyliert ist (und »K« ist die Ein-Buchstaben-Abkürzung für Lysin). Wir werden diese Modifikationen der Histone und ihre Konsequenzen für die Regulation der Genexpression ausführlich im Epigenetik-Kapitel (Abschn. 8.1.3) besprechen.

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