{"title":"Chloridkanle: 3","body":"
<\/BR>Chloridkanäle<\/STRONG>
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<\/BR>Klassen von Chloridkanälen<\/STRONG>
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<\/BR>1) Liganden-gesteuerte Cl–<\/SUP>-Kanäle:<\/I> GABA-Rezeptor-Kanäle<\/A>, Glycinrezeptor-Kanäle<\/A>.
<\/BR>2) Der CFTR<\/A> (Cystische-Fibrose-Transmembran-Leitfähigkeits-Regulator) ist besonders interessant, weil Mutationen des CFTR-Gens ursächlich an der cystischen Fibrose oder Mucoviscidose<\/A>,<\/I> der häufigsten Erbkrankheit<\/A> der kaukasischen Rasse, beteiligt sind. Mit Verfügbarkeit der mRNA für CFTR bot sich ein gentherapeutischer Ansatz (Gentherapie<\/A>) zur Kausaltherapie der Mucoviscidose an. Erste Ergebnisse liegen vor (1999) und sind nicht ermutigend. Es wurde versucht, mittels eines Adenovirus-Vektors (Adenoviren<\/A>) CFTR-cDNA<\/A> in das Nasenepithel von an Mucoviscidose erkrankten Personen zu transferieren. Allerdings kam es nicht zu einer Normalisierung des gestörten Elektrolyt-Transports, dafür aber zu lokalen Entzündungen der Nasenschleimhaut durch den Adenovirus-Vektor<\/A>.
<\/BR>3) Die Cl–<\/SUP>-Kanäle aus der ClC-Familie<\/I> gehören zu den spannungsabhängigen Kanälen, die durch Membranpotentialveränderungen aktiviert werden. Das erste Mitglied dieser Gruppe (ClC-0) wurde aus dem elektrischen Organ des Zitterrochens<\/A> kloniert. Das Protein besteht aus 805 Aminosäuren. Seine Membrantopologie ist noch nicht völlig enträtselt. Man geht aber davon aus, daß das Protein 12 Transmembran-Segmente besitzt. Die CLC-Proteine schließen sich wahrscheinlich zu Homomultimeren aus mehreren gleichen Proteinen zusammen, um Cl–<\/SUP>-Kanäle zu bilden. Ein Hinweis hierfür ist, daß ein ClC-0-Kanal einerseits zwei Cl–<\/SUP>-permeable Poren enthält, und andererseits, daß Injektion nur der cDNA für ClC-0 ausreicht, um diese Eigenschaft in einem zellulären Expressionsmodell zu reproduzieren. ClC-0 kann sowohl durch Membran-Hyperpolarisation<\/A> als auch durch Depolarisation<\/A> aktiviert werden. Inzwischen ist bekannt, daß ClC-0 zu einer größeren Genfamilie<\/A> gehört. Bei Säugern sind 9 Mitglieder bekannt. Einige davon werden vorwiegend nur in einem bestimmten Zelltyp (z. B. ClC-1 im Skelettmuskel) oder Organ (z. B. ClC-Ka, ClC-Kb und ClC-5 in der Niere) exprimiert, während die restlichen (ClC-2, ClC-3, ClC-4, ClC–6 und ClC-7) eine weitere Verbreitung in unterschiedlichen Geweben aufweisen. Nicht alle ClCs konnten bisher erfolgreich in zellulären Expressionssystemen als funktionierende Cl–<\/SUP>-Kanäle exprimiert werden (CLC-4, ClC-6 und ClC-7), für andere (ClC-3, ClC-Ka, ClC-Kb) sind die Ergebnisse noch widersprüchlich. Krankheiten, die mit Mutationen einiger ClC-Isoformen assoziiert sind, deuten auf die Funktion der Kanäle in bestimmten Zelltypen hin. ClC-1 bewirkt eine hohe Permeabilität der Skelettmuskelzellmembran für Cl–<\/SUP>. Funktionell bedeutet dies eine Stabilisierung des Muskelmembranpotentials. Über 20 identifizierte Mutationen im ClC-1-Gen führen zur Myotonia congenita,<\/I> einer Muskelerkrankung des Menschen, die durch Hypererregbarkeit der Muskulatur gekennzeichnet ist (Myotonie<\/A>); Symptome sind abnorme Steifheit und verminderte Erschlaffung der Muskulatur. Ursache ist die verminderte Cl–<\/SUP>-Leitfähigkeit der Muskelmembran infolge defekter ClC-1-Kanäle. Dadurch wird die Repolarisation nach Muskelaktionspotentialen behindert, repetitive Entladungen, ausgelöst durch Willkürbewegungen, verursachen die Symptomatik. Mutationen im Gen des vor allem in der Niere exprimierten ClC-5 führen zur Dentschen Erkrankung<\/I> (Dents disease), gekennzeichnet durch das Entstehen von Nierensteinen und Verlust von Calcium und Proteinen über den Urin. Der Mechanismus, über den die Kanalmutation zu diesen Symptomen führt, ist noch ungeklärt. – Neben diesen auf molekularer Ebene bekannten Cl–<\/SUP>-Kanälen gibt es noch weitere, die bisher nur funktionell charakterisiert wurden. Hierzu gehören z. B. Ca2+<\/SUP><\/I>-aktivierte Cl–<\/SUP>-Kanäle. Auch dieser Kanal ist außer für Cl–<\/SUP> für viele andere kleine Anionen permeabel. Die Offen-Wahrscheinlichkeit für die Kanalpore nimmt beim Ansteigen des freien intrazellulären Ca2+<\/SUP> zu. Auch Depolarisationen können zum Öffnen dieses Kanaltyps führen, jedoch ist die Spannungsabhängigkeit nur schwach ausgeprägt. Ca2+<\/SUP>-aktivierte Cl–<\/SUP>-Kanäle wurden bisher in Photorezeptoren<\/A>, Neuronen und sekretorischen Zellen beschrieben. In Neuronen könnten sie am Entstehen der im Anschluß an Aktionspotentiale<\/A> auftretenden Nachhyperpolarisationen beteiligt sein und so Einfluß auf das Aktivitätsmuster der Nervenzellen nehmen. \nW.N.
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