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<\/BR>Cytostatika<\/STRONG>
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<\/BR>Die Cytostatika werden eingeteilt in:
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<\/BR>a) Alkylantien<\/A>,<\/I> die durch Vernetzung von DNA-Strängen und DNA mit Kernproteinen das Zellwachstum hemmen. Die bifunktionellen<\/I> Alkylantien, z. B. die Stickstofflost-Derivate<\/A>, können mit 2 alkylierbaren funktionellen Gruppen reagieren, z. B. Sulfhydrylgruppen (SH-Gruppe<\/A>) und Aminogruppen<\/A>, und können somit die Funktion von Makromolekülen durch Quervernetzungen inhibieren. Dadurch wird die Nucleinsäure-Reduplikation und damit die Zellteilung beeinträchtigt. Der Wirkmechanismus der monofunktionellen<\/I> Alkylantien (alkylierende Substanzen<\/A>), d. h. Moleküle, die nur 1 Wirkgruppe besitzen, ist nur zum Teil geklärt: die N-Nitrosoharnstoff-Derivate<\/A> (z. B. Carmustin) besitzen z. B. zusätzlich zur Nitrosogruppe β-Chlorethyl-Reste, ähnlich den Stickstofflost-Derivaten. Abbauprodukte dieser Substanzen hemmen darüber hinaus die DNA<\/A>-Polymerase und verhindern so die Reparatur von DNA-Schäden (DNA-Reparatur<\/A>). Bei den vollsynthetischen Platin-Komplexen handelt es sich um cis-Diamin-Komplexe mit einem zweiwertigen Platin als Zentralatom, das – wie die Stickstofflost-Derivate – mit Guanin<\/A> der Nucleinsäuren reagieren kann. Dies führt bevorzugt zu Quervernetzungen von Einzelsträngen. Beim Procarbazin und beim Dacarbazin sollen im Körper entstehende Metaboliten für die alkylierende Wirkung verantwortlich sein.
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<\/BR>b) Antimetaboliten<\/A>,<\/I> deren wachstumshemmender Effekt auf der Verdrängung von Metaboliten beruht, deren biologische Funktion sie nicht übernehmen können, z. B. der Folsäure<\/A>-Antagonist Methotrexat (Amethopterin<\/A>), der die Dihydrofolsäure-Reductase<\/A> durch irreversible Bindung hemmt und dadurch die Synthese wichtiger Nucleotide<\/A> oder Aminosäuren<\/A> verhindert, die Purinantagonisten, Cytidin- und Pyrimidinantagonisten, die die Biosynthese der jeweiligen Basen hemmen; der Aminosäureantagonist L-Asparaginase<\/A> spaltet das L-Asparagin in Asparaginsäure<\/A> und NH3<\/SUB> (Ammoniak<\/A>); da manche Tumorzellen keine Asparagin-Synthetase besitzen, kommt es zur Verarmung an Asparaginsäure. Die Wirkung der Antimetaboliten ist höchst unspezifisch; alle sich schnell teilenden Zellen sind betroffen.
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<\/BR>c) Mitosegifte<\/A>, die die Funktion des Spindelapparats<\/A> stören. Man unterscheidet Substanzen, die den Aufbau der Kernspindel hemmen, z. B. die aus Vinca rosea<\/I> (Immergrün<\/A>) gewonnenen Vincaalkaloide<\/A> und der älteste bekannte Mitosehemmer (Mitosegifte<\/A>), das Colchicin<\/A> (wird wegen seiner geringen therapeutischen Breite nicht mehr in der Tumortherapie verwendet), von Substanzen, die ihren Abbau blockieren (Taxane; Taxol<\/A>). Auch Podophyllinderivate zählen zum Teil zu den Mitosehemmstoffen (vgl. f).
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<\/BR>d) Hormone<\/A> und Hormonantagonisten<\/I> werden als Cytostatika gegen Tumoren eingesetzt, deren Wachstum hormonabhängig ist, z. B. Prostata-, Mamma- und Korpuskarzinome des Uterus. Vorraussetzung ist, daß die Tumorzellen noch die Hormonrezeptoren besitzen. Man kann entweder operativ die hormonproduzierenden Keimdrüsen entfernen und so die Hormonproduktion ausschalten, gegengeschlechtliche Hormone applizieren, die in den endogenen Regelkreis eingreifen, oder Hormonantagonisten geben. Der Hormonentzug hemmt die Zell-Proliferation<\/A> und löst bei einem Teil der Tumorzellen den Zelltod aus. Man verwendet Hypothalamushormone (Hypothalamus<\/A>) zur palliativen Behandlung von Prostata- und Mammakarzinom, Östrogene<\/A> und Antiöstrogene<\/A> bei einigen Formen des Mammakarzinoms, Gestagene (Gelbkörperhormone<\/A>) beim Endometrium- und fortgeschrittenen Mammakarzinom und Prostatakarzinom und Antiandrogene<\/A> beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Glucocorticoide<\/A> werden bei Leukämien, Lymphomen, Hirntumoren und Mammakarzinomen eingesetzt. Bei letzteren wird der Erfolg auf die Hemmung der ACTH-Sekretion (adrenocorticotropes Hormon<\/A>) und der damit verminderten Östrogenbildung zurückgeführt.
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<\/BR>e) Antibiotika<\/A> (Tab.), die teils direkt auf die DNA, teils auf die RNA einwirken und Strangbrüche (Hemmung der Topoisomerase II; DNA-Topoisomerasen<\/A>) erzeugen, mit der DNA interkalieren (Interkalation<\/A>) und stabile Komplexe bilden, zu freien Radikalen<\/A> transformiert werden und Doppelstrangbrüche hervorrufen oder durch Bindung an Bestandteile der Zellmembran die Membranfluidität und -permeabilität (Membran<\/A>) erhöhen. Verwendet werden z. B. Substanzen aus Streptomyces peucetius<\/I> (Anthracycline<\/A>), Streptomyces verticillus<\/I> (Bleomycine<\/A>) oder auch Substanzen synthetischen Ursprungs. Der Einsatz der Anthracycline ist wegen der Cardiotoxizität (vermutlich aufgrund der Bildung von Radikalen) eingeschränkt.
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<\/BR>f) sonstige Cytostatika:<\/I> Podophyllinderivate (Podophyllotoxin<\/A>),<\/I> die aus Podophyllum peltatum<\/I> (Fußblattwurzel) gewonnen werden, blockieren durch Hemmung der Topoisomerase II den Zellzyklus<\/A> in der S- und G2<\/SUB>-Phase. Sie werden z. B. bei Leukämien, Melanomen und Bronchialkarzinomen eingesetzt. Hydroxylharnstoff hemmt die Ribonucleosiddiphosphat-Reductase, der Übergang der Zellen von der G1<\/SUB>- in die S-Phase wird blockiert. Miltefosin, das strukturelle Ähnlichkeit zu Phospholipiden aufweist, lagert sich in Zellmembranen ein und soll dort die Proteinkinase C hemmen, die wesentlich an der Hyperproliferation der Tumorzellen beteiligt ist. g) radioaktive<\/I> Isotope<\/A> dienen der Bestrahlung<\/A> maligner Tumoren von innen, die Strahlungsquelle wird in den Organismus gebracht. Zur Anwendung kommen radioaktiver Phosphor<\/A> und radioaktives Iod<\/A> (Radioiod<\/A>, Radioiodtherapie<\/A>).
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<\/BR>Eine Vielzahl von analogen und neuen Substanzen wird permanent entwickelt, um die Effektivität und Spezifität der Cytostatika zu steigern und die Nebenwirkungen abzuschwächen. Die zur Zeit verfügbaren Cytostatika sind bei der klinischen Anwendung mit zum Teil schweren, für jedes Medikament zum Teil spezifischen und den Patienten sehr belastenden Nebenwirkungen<\/A> verbunden, z. B. Übelkeit, Erbrechen, Knochenmarksschädigung, Anämie, Nervenschäden, Herabsetzung der körpereigenen Abwehr, Abmagerung, Haarausfall, Schädigung der Schleimhäute. Hinzu kommen eine erhöhte Infektionsgefahr infolge der immunsuppressiven Wirkung (Immunsuppression<\/A>) und eine Hyperurikämie<\/A> (erhöhter Harnsäuregehalt des Blutes) aufgrund des verstärkten Auftretens von Purinkörpern (durch die Cytolyse). Durch Kombination verschiedener Substanzen ist es möglich, die Wirkung zu erhöhen und die Nebenwirkungen auf ein tolerables Maß zu reduzieren. Bei bestimmten Tumoren ließ sich durch Kombinations-Chemotherapie<\/A> (Polychemotherapie)<\/I> ein hoher Prozentsatz an Heilungen erzielen, z. B. bei Hodenkrebs, Lymphknotentumoren, kindlicher Leukämie. Bei anderen Tumoren kann eine wesentliche Lebensverlängerung erzielt werden. Bei längerer Anwendung von Cytostatika kommt es häufig zu einer Resistenzentwicklung (Resistenz<\/A>), z. B. bei falscher Kombination der Wirkstoffe, die sich gegenseitig schwächen (Arzneimittelwechselwirkungen<\/A>), oder auch nach Mutationen<\/A> der Krebszellen. Um diese Probleme zu umgehen, werden oft chemotherapeutische und strahlentherapeutische (Strahlentherapie<\/A>) Maßnahmen kombiniert oder Cytostatika mit verschiedenen Angriffspunkten kombiniert. Ein weiteres Problem der Cytostatika ist die eigene cancerogene<\/A> Wirkung. Als Ursache werden hier DNA-Schäden angesehen, die nicht zum Zelltod führen, an die Tochterzellen weitergegeben werden und die geordnete Zellteilung stören. Aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen (Genotoxizität<\/A>; Mutagenität<\/A>, Teratogenität [Teratogene<\/A>] und Embryotoxizität<\/A>) dürfen Cytostatika nicht in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten eingesetzt werden.<\/STRONG> \nH.K.\/S.Kl.
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