{"title":"Leber: Infobox I","body":"Leber
<\/BR>
<\/BR>Die Leber als immunologisches Organ:<\/STRONG>
<\/BR>Die Leber besitzt aus immunologischer Sicht einzigartige Charakteristika. Das wohl auffälligste ist, daß eine allogene<\/A> Leber-Transplantation<\/A> nur eine schwache Abstoßungsreaktion (in manchen Species überhaupt keine; Host-versus-graft-Reaktion<\/A>, Transplantatabstoßung<\/A>) hervorruft, d.h., die Leber besitzt ausgeprägte tolerogene Mechanismen, welche die Induktion von Immunreaktionen<\/A>, die zur Schädigung der Leber führen könnten, verhindern. Andererseits können in der Leber Immunreaktionen effizient induziert werden, die eine dauerhafte Infektion<\/A> der Leber verhindern (z.B. gegen das Hepatitisvirus B<\/A> oder Listeria<\/A>). Begründet ist dieses Phänomen in der Zusammensetzung und den Eigenschaften der immunkompetenten Zellen (immunkompetenter Lymphocyt<\/A>) in der Leber. In der gesamten menschlichen Leber befinden sich ca. 10 Milliarden Lymphocyten<\/A>, die vorwiegend um den Portaltrakt, aber auch im Parenchym lokalisiert sind. Die Zusammensetzung der Lymphocyten in der Leber unterscheidet sich stark von der des peripheren Blutes<\/A> (vgl. Tab. 2). Auffällig ist auch das verstärkte Auftreten von NKT-Zellen<\/A>. Diese Lymphocyten umfassen mehrere Subpopulationen und zeichnen sich durch folgende Eigenschaften aus: die Entwicklung ist Thymus- (Thymus<\/A>), TCR- (T-Zell-Rezeptor) und CD1-abhängig (CD-Marker<\/A>), sie haben eine stark eingeschränkte TCR-Genverwendung (Vα14Jα281 und Vβ8.2 bei der Maus, Vα24JαQ und Vβ11 beim Menschen), die TCR-binden hydrophobe Liganden (Glykolipide) und sind CD1-, nicht aber MHC-restringiert (MHC-Restriktion<\/A>), sie exprimieren NK-Marker, CD3 und TCR in unterschiedlichen Kombinationen auf ihrer Oberfläche, ihre Aktivierung führt zu starker Produktion von Cytokinen<\/A> (IL-4, IFNγ, TNF; Interleukine<\/A>, Interferone<\/A>, Tumor-Nekrosis-Faktor<\/A>) und bei manchen Tumorzellen zu Perforin- (Perforin<\/A>) und Fas-Ligand-(Fas-Ligand<\/A>) vermittelter Cytotoxizität<\/A>. Die Leber enthält pluripotente Stammzellen<\/A> und viele Vorläufer-T-Lymphocyten<\/A> (Vorläuferzelle<\/A>), d.h., sie ist auch nach der Geburt<\/A> ein blutbildendes Organ<\/A>, und es gibt Hinweise darauf, daß sich T-Lymphocyten unabhängig vom Thymus in der Leber (und auch im Darm<\/A>) differenzieren können. Lymphocyten mit γ-δ-TCR stellen einen beträchtlichen Anteil der T-Zellen in der Leber dar. Auch diese TCR sind invariant oder oligoklonal, nicht MHC-restringiert und binden Nicht-Peptid-Antigene (virale Glykoproteine, bakterielle Alkylamine, phosphorylierte Thymidinmetabolite von Mykobakterien). Sie reagieren mit Molekülen, die durch Streß<\/A> induzierbar sind wie MICA, MICB, CD1c. γ-δ-T-Zellen reagieren mit einem hsp60-Proteinkomplex auf aktivierten Makrophagen, eliminieren diese durch Cytolyse<\/A> und tragen dazu bei, daß eine Immunantwort<\/A> wieder abklingt, um Gewebeschäden durch eine zu starke oder lang anhaltende Immunantwort zu verhindern. Die Produktion von IL-4 und IL-10 ist ein weiteres Mittel der γ-δ-T-Zellen, regulatorisch auf Immunreaktionen einzuwirken. Neben den verschiedenen Lymphocyten-Subpopulationen sind in der Leber Kupffersche Sternzellen<\/A>, dendritische Zellen<\/A> und sinusoidale endotheliale Zellen (LSEC) vorhanden, deren Aufgabe die Antigenaufnahme und Antigenpräsentation<\/A> ist. LSEC stellen eine physikalische Barriere zwischen den Lymphocyten und den Leberzellen dar und exprimieren alle Moleküle, die für eine Aktivierung von CD4+-T-Zellen erforderlich sind. Die von den LSEC aktivierten T-Zellen induzieren jedoch nicht eine TH1<\/SUB>-Antwort (TH1-Zellen), sondern regulatorische T-Lymphocyten, die IL-4 und IL-10 sezernieren und für die Induktion von Toleranz gegenüber Antigenen verantwortlich sind. Wird ein Antigen über die Portalvene injiziert, ist Toleranz gegenüber diesem Antigen die Folge. Dabei werden partikuläre Antigene vor allem von den Kupffer-Zellen, lösliche Antigene von den LSEC aufgenommen und präsentiert. LPS (Lipopolysaccharid<\/A>), das physiologischer Bestandteil des portal-venösen Blutes ist und in der Leber, im Gegensatz zu anderen Organen, keine Entzündung<\/A> auslöst, wird durch LSEC und Kupffer-Zellen eliminiert. LPS führt in den Kupffer-Zellen zu erhöhter Prostanoid-(PGE2-)Expression, zur Bildung von IL-10 und TNFα, was zu einer verminderten Antigenpräsentation und zu einer erhöhten Expression des immunsupprimierenden TGFβ<\/SUB> durch die LSEC führt. Werden nach einer Lebertransplantation donorspezifische T-Lymphocyten in die Portalvene injiziert, kommt es zur Toleranzinduktion gegenüber dem Transplantat, die durch IL-4 und IL-10 von regulatorischen T-Zellen vermittelt wird. Werden die Kupffer-Zellen vorher eliminiert, führt dies zum Verlust der Toleranz. Neben diesen Mechanismen können Kupffer-Zellen, LSEC und Hepatocyten<\/A> Apoptose<\/A> induzieren, die jedoch antigenabhängig sein muß. Man kann beobachten, daß sich apoptotische T-Zellen in der Leber ansammeln. Für diesen Effekt gibt es 2 Hypothesen: 1) die Graveyard-Hypothese<\/I> besagt, daß die T-Zellen in der Peripherie apoptotisch werden und in der Leber angesammelt werden; 2) die Killing Field-Hypothese<\/I> besagt, daß sich T-Zellen in der Leber ansammeln, weil sie aktiviert sind, die Induktion der Apoptose erfolgt jedoch erst in der Leber. Es gibt einige Hinweise, die für letztere sprechen. So exprimieren aktivierte T-Zellen LFA-1 (LFA<\/A>), den Liganden für ICAM-1<\/A>, welches stark von LSEC und Kupffer-Zellen exprimiert wird. Ruhende T-Zellen, die LFA-1 nicht exprimieren, werden nicht in der Leber angereichert. Galectin-1, ein Lactose-bindendes Protein, das spezifisch von LSEC exprimiert wird, kann aktivierte T-Zellen binden und Apoptose auslösen. Die Leber ist damit ein quasi immunprivilegiertes Organ, in dem Immunantworten effizient unterdrückt werden können. Die Mechanismen hierfür sind Apoptose und die Immunmodulation<\/A> durch Cytokine, welche die Aktivierung von regulatorischen oder Suppressor-T-Lymphocyten<\/A> fördern und die Induktion einer effizienten, zellulären Immunantwort unterdrücken. Trotz der erheblichen tolerogenen Mechanismen ist es in bestimmten Fällen möglich, in der Leber eine effiziente Immunantwort zu induzieren, welche die Elimination der Pathogene (Listeria, Hepatitis-B-Virus) zur Folge hat. Die genauen Mechanismen hierfür sind noch nicht geklärt.R.We."}