Lexikon der Biologie



Chloridkanäle



Klassen von Chloridkanälen



1) Liganden-gesteuerte Cl-Kanäle: GABA-Rezeptor-Kanäle, Glycinrezeptor-Kanäle.

2) Der CFTR (Cystische-Fibrose-Transmembran-Leitfähigkeits-Regulator) ist besonders interessant, weil Mutationen des CFTR-Gens ursächlich an der cystischen Fibrose oder Mucoviscidose, der häufigsten Erbkrankheit der kaukasischen Rasse, beteiligt sind. Mit Verfügbarkeit der mRNA für CFTR bot sich ein gentherapeutischer Ansatz (Gentherapie) zur Kausaltherapie der Mucoviscidose an. Erste Ergebnisse liegen vor (1999) und sind nicht ermutigend. Es wurde versucht, mittels eines Adenovirus-Vektors (Adenoviren) CFTR-cDNA in das Nasenepithel von an Mucoviscidose erkrankten Personen zu transferieren. Allerdings kam es nicht zu einer Normalisierung des gestörten Elektrolyt-Transports, dafür aber zu lokalen Entzündungen der Nasenschleimhaut durch den Adenovirus-Vektor.

3) Die Cl-Kanäle aus der ClC-Familie gehören zu den spannungsabhängigen Kanälen, die durch Membranpotentialveränderungen aktiviert werden. Das erste Mitglied dieser Gruppe (ClC-0) wurde aus dem elektrischen Organ des Zitterrochens kloniert. Das Protein besteht aus 805 Aminosäuren. Seine Membrantopologie ist noch nicht völlig enträtselt. Man geht aber davon aus, daß das Protein 12 Transmembran-Segmente besitzt. Die CLC-Proteine schließen sich wahrscheinlich zu Homomultimeren aus mehreren gleichen Proteinen zusammen, um Cl-Kanäle zu bilden. Ein Hinweis hierfür ist, daß ein ClC-0-Kanal einerseits zwei Cl-permeable Poren enthält, und andererseits, daß Injektion nur der cDNA für ClC-0 ausreicht, um diese Eigenschaft in einem zellulären Expressionsmodell zu reproduzieren. ClC-0 kann sowohl durch Membran-Hyperpolarisation als auch durch Depolarisation aktiviert werden. Inzwischen ist bekannt, daß ClC-0 zu einer größeren Genfamilie gehört. Bei Säugern sind 9 Mitglieder bekannt. Einige davon werden vorwiegend nur in einem bestimmten Zelltyp (z. B. ClC-1 im Skelettmuskel) oder Organ (z. B. ClC-Ka, ClC-Kb und ClC-5 in der Niere) exprimiert, während die restlichen (ClC-2, ClC-3, ClC-4, ClC–6 und ClC-7) eine weitere Verbreitung in unterschiedlichen Geweben aufweisen. Nicht alle ClCs konnten bisher erfolgreich in zellulären Expressionssystemen als funktionierende Cl-Kanäle exprimiert werden (CLC-4, ClC-6 und ClC-7), für andere (ClC-3, ClC-Ka, ClC-Kb) sind die Ergebnisse noch widersprüchlich. Krankheiten, die mit Mutationen einiger ClC-Isoformen assoziiert sind, deuten auf die Funktion der Kanäle in bestimmten Zelltypen hin. ClC-1 bewirkt eine hohe Permeabilität der Skelettmuskelzellmembran für Cl. Funktionell bedeutet dies eine Stabilisierung des Muskelmembranpotentials. Über 20 identifizierte Mutationen im ClC-1-Gen führen zur Myotonia congenita, einer Muskelerkrankung des Menschen, die durch Hypererregbarkeit der Muskulatur gekennzeichnet ist (Myotonie); Symptome sind abnorme Steifheit und verminderte Erschlaffung der Muskulatur. Ursache ist die verminderte Cl-Leitfähigkeit der Muskelmembran infolge defekter ClC-1-Kanäle. Dadurch wird die Repolarisation nach Muskelaktionspotentialen behindert, repetitive Entladungen, ausgelöst durch Willkürbewegungen, verursachen die Symptomatik. Mutationen im Gen des vor allem in der Niere exprimierten ClC-5 führen zur Dentschen Erkrankung (Dents disease), gekennzeichnet durch das Entstehen von Nierensteinen und Verlust von Calcium und Proteinen über den Urin. Der Mechanismus, über den die Kanalmutation zu diesen Symptomen führt, ist noch ungeklärt. – Neben diesen auf molekularer Ebene bekannten Cl-Kanälen gibt es noch weitere, die bisher nur funktionell charakterisiert wurden. Hierzu gehören z. B. Ca2+-aktivierte Cl-Kanäle. Auch dieser Kanal ist außer für Cl für viele andere kleine Anionen permeabel. Die Offen-Wahrscheinlichkeit für die Kanalpore nimmt beim Ansteigen des freien intrazellulären Ca2+ zu. Auch Depolarisationen können zum Öffnen dieses Kanaltyps führen, jedoch ist die Spannungsabhängigkeit nur schwach ausgeprägt. Ca2+-aktivierte Cl-Kanäle wurden bisher in Photorezeptoren, Neuronen und sekretorischen Zellen beschrieben. In Neuronen könnten sie am Entstehen der im Anschluß an Aktionspotentiale auftretenden Nachhyperpolarisationen beteiligt sein und so Einfluß auf das Aktivitätsmuster der Nervenzellen nehmen. W.N.





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