Lexikon der Biologie



Cholesterin

Cholesterinspiegel

Der Cholesterinspiegel liegt beim gesunden Menschen bei ca. 150–200 mg/100 ml Blut bis zum Alter von etwa 45 Jahren, danach beträgt er bis zu ca. 250 mg/100 ml. Ein zu hoher Cholesterinspiegel führt zu Hypercholesterinämie. Hypercholesterinämie, die unter anderem bei Diabetes mellitus, Cushing-Syndrom, Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) und bei erblicher Disposition auftritt, ist ein Hauptrisikofaktor für die Arteriosklerose, eine Krankheit, die durch die Bildung von Ablagerungen in Blutgefäßen, sogenannten Plaques, gekennzeichnet ist. Läsionen des Endothels werden zunächst mit Blutplättchen verschlossen, im folgenden lagert sich faseriges Bindegewebe und Cholesterin ein. Unter Umständen verhärten die Plaques durch Kalkeinlagerung, die Gefäße werden durch die Plaques zunehmend verschlossen. Im Zusammenhang mit weiteren Risikofaktoren, wie Nicotin (Rauchen), Hypertonie (Bluthochdruck), Bewegungsmangel und "falsche" Ernährung, nimmt die Häufigkeit von Herzinfarkt und Schlaganfall signifikant zu. Ein zu hoher Cholesterinspiegel im Blut ist ein wichtiger Hinweis auf eine drohende derartige Erkrankung, allerdings reicht die Aussagekraft des Gesamtcholesteringehalts bei weitem nicht aus. Das Cholesterin wird im Blut von Lipoproteinpartikeln (Lipoproteine) transportiert, die die hydrophoben Moleküle solubilisieren und über Signale den Transport zu den Zielzellen steuern. Von den vier Hauptklassen der Lipoproteine sind zwei, die LDL (low density lipoproteins = Lipoproteine geringer Dichte) und die HDL (high density lipoproteins = Lipoproteine großer Dichte), welche ihrerseits in verschiedene Unterklassen eingeteilt werden, für den Cholesterinspiegel von besonderer Bedeutung. Das in der Leber gebildete endogene Cholesterin wird in Form von VLDL (very low density lipoproteins = Lipoproteine sehr geringer Dichte) in das Blut abgegeben und dort in LDL umgewandelt. Die LDL transportieren das Cholesterin in veresterter Form (Cholesterin-Ester) in die Zellen, wo es als wichtiger Baustein benötigt wird. Die Aufnahme des Cholesterins in die Zelle erfolgt über rezeptorvermittelte Endocytose an LDL-Rezeptoren der Plasmamembran. Die LDL können aber auch in die innere Schicht der Arterien eindringen und dort, durch die Freisetzung von überschüssigem Cholesterin, Schäden verursachen. Dabei steht anscheinend die Oxidation der LDL in Zusammenhang mit der Plaquebildung. Ein zu hoher Cholesterinspiegel führt zu einer verminderten Produktion des LDL-Rezeptors, was die Cholesterinaufnahme aus dem Blut verlangsamt. Sinkt die intrazelluläre Cholesterinkonzentration (durch Diät oder Medikamente), so werden mehr LDL-Rezeptoren gebildet, es wird mehr Cholesterin aus dem Blut aufgenommen. Als Folge davon sinkt die LDL-Menge und damit der Gesamtcholesterinspiegel im Blut. Die HDL können Cholesterin aus den Plaques herauslösen und überschüssiges Cholesterin aus absterbenden Zellen und abgebauten Membranen aufnehmen. Eine Acyl-Transferase auf der Oberfläche der HDLs verestert das Cholesterin mit Phosphatidyl-Cholin und transportiert diese. Die Wirkung dieses antioxidativ wirkenden Enzyms Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyl-Transferase (Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase, LCAT) beschränkt sich nicht allein auf den Transport und die Reinigung des Cholesterins. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, daß HDL durch Bindung von LCAT die Bildung oxidierter Lipide in Lipoproteinen des Plasmas verhindert und rückgängig machen kann und so deren schädliche Wirkung vermindert. Zusammengefaßt bedeutet dies: ein relativ geringer Gehalt an LDL-, aber ein relativ hoher Gehalt an HDL-Cholesterin ist eher positiv zu bewerten. Daher ist nach heutigen Erkenntnissen der Gesamtcholesteringehalt des Blutes nur bedingt ein Maß für die Gefährdung. Eine differenzierte Diagnose von LDL- und HDL-Cholesterin erscheint hier sinnvoll (LDL-Cholesterin: 150 mg/dl; HDL-Cholesterin: Frauen 45–65 mg/dl, Männer 33–45 mg/dl; LDL/HDL-Quotient: normal 3,5 [3,6–3,8 Graubereich]). Das LDL/HDL-Verhältnis verändert sich (nachteilig) zugunsten der LDL durch Ernährung mit cholesterinreicher Kost (die meisten Fleischsorten), bei häufigem Kaffeekonsum und mit zunehmendem Alter. Die Wirkzusammenhänge der beiden letztgenannten Faktoren sind noch völlig unklar; als gesichert gilt, daß Coffein selbst keinen Einfluß hat. Eine Verschiebung des LDL/HDL-Verhältnisses zugunsten des HDL ist möglich durch cholesterinarme Kost, Bewegung (Ausdauertraining), Ernährung mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Pflanzenfette oder Fisch, worin z. B. Omega-3-Fettsäuren enthalten sind) und Knoblauch (Lauch). Auch hier sind die Wirkzusammenhänge, zumindest der letztgenannten Faktoren, unklar. Wichtig erscheint hier der Aspekt der überdurchschnittlichen Schädigung der Arterien durch Oxidationsprodukte des Cholesterins. Diese kommen vermehrt in Speisen, die mit mehrfach oder längerfristig verwendeten Fetten zubereitet werden (Schnellimbiß), vor. Der Erfolg einer diätetischen Maßnahme zur Cholesterinreduktion hängt auch von genetischen Faktoren ab. Personen mit der ApoE4-Variante des cholesterintransportierenden Apolipoproteins haben eine Neigung zu einem erhöhten Blut-Cholesterinspiegel und ein erhöhtes Herzinfarktrisiko, andererseits ist der Erfolg von fett- und cholesterinarmen Diäten, gemessen an der LDL-Verringerung, bei diesem Personenkreis größer. Betroffene mit dem LDL-Typus "subclass pattern B", einem Typ von LDL-Partikeln, die besonders klein und dicht sind, haben ein deutlich höheres Risiko, Herzerkrankungen zu erleiden. Allerdings erweisen sich auch hier rein diätetische Maßnahmen zur Reduzierung des Cholesterinspiegels als ausgesprochen wirksam. Eine medikamentöse Senkung des Cholesterinspiegels mit Hilfe von Statinen (z. B. Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin) – einer Substanzgruppe, die die endogene Cholesterinsynthese durch Hemmung des Schlüsselenzyms der Cholesterinsynthese (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reductase) unterdrückt, ist bei besonders Herzinfarkt-gefährdeten Personen angezeigt.



Regulationsmechanismen

Der Cholesterinhaushalt der Zellen unterliegt einer Reihe von Regulationsmechanismen.

Auf der einen Seite gibt es mehrere Möglichkeiten, die Cholesterinmenge und -abgabe in der Leberzelle zu beeinflussen:

1) Seit den 1930er Jahren weiß man, daß die Synthese des Cholesterins durch einen Mechanismus der Endprodukt-Rückkopplung gesteuert wird, dessen genaue molekulare Zusammenhänge in jüngster Zeit aufgeklärt wurden. Die Rückkopplungsreaktion wird durch Änderungen in der Menge des Schrittmacherenzyms der Cholesterinsynthese, der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reductase, gesteuert. Dabei werden verschiedene Wege eingeschlagen: Die DNA des Enzyms besitzt am 5´-Ende eine regulatorische Sequenz (SRE, sterol responsive element), die bei Anwesenheit von Steroiden die Bildung der entsprechenden mRNA verhindert. Andere Mevalonatmetaboliten vermindern die Geschwindigkeit der Translation der Reductase-mRNA. Die Reductase wird schnell abgebaut, wenn Derivate des Cholesterins und des Mevalonats in großen Mengen vorliegen.

2) Neben diesem Rückkopplungsmechanismus der Enzymsynthese wird das bereits vorhandene Schrittmacherenzym auch noch hormonell gesteuert. Es kommt in einer dephosphorylierten (aktiven) und phosphorylierten (inaktiven) Form vor und unterliegt dementsprechend einer hormonellen Kontrolle durch Insulin (Dephosphorylierung, aktivierend) und Glucagon (Phosphorylierung, inaktivierend).

3) In der Membran der Leberzellen befinden sich sog. Cholesterinschalter (sterol regulatory binding proteins). Ein Enzym, das als Sensor auf Cholesterin reagiert, spaltet bei Cholesterinmangel ein Stück dieses Proteins ab. Dieses Bruchstück wirkt im Zellkern als Transkriptionsfaktor, der dort eine Reihe von Genen aktiviert und außerdem die Bildung von Rezeptoren für den Transport des Cholesterins im Blut steuert. Funktionell ähnelt dieser Cholesterin-Sensor dem Presenilin – dem Protein, das aus dem Amyloid-Vorläuferprotein das Beta-Amyloid-Peptid abspaltet (dessen Ablagerungen im Gehirn mit der Alzheimerschen Krankheit korrelieren). Beide Enzyme wirken proteolytisch auf membrangebundene Proteine. – Auf der anderen Seite kennt man auch Regulationsmechanismen des Cholesterinhaushalts in Nicht-Leberzellen. Das in der Leber gebildete Cholesterin wird mittels LDLs zu peripheren Geweben transportiert; es ist dort unter anderem für die Regulation des zellulären Cholesterinhaushalts mitverantwortlich. Sammelt sich in einer Nicht-Leberzelle durch die rezeptorvermittelte Endocytose der LDLs aus dem Blutplasma zuviel freies Cholesterin an, so wird die Synthese von LDL-Rezeptoren gedrosselt, so daß die Zelle die Aufnahme von Cholesterin stoppt. Das Gen für den LDL-Rezeptor enthält hierfür ebenfalls ein SRE, das regulierend auf die mRNA-Synthesegeschwindigkeit wirkt.





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