Lexikon der Biologie

insulin like growth factor



IGF-1 ist ein 70 Aminosäuren langes monomeres Peptid mit einer relativen Molekülmasse von 7649. IGF-1 wird durch ein single-copy-Gen (ungefähr 90 kb) codiert, das aus 5 Exonen besteht und am 3'-Ende eine lange, nicht translatierte Region enthält. Das Gen ist beim Menschen auf dem Chromosom 12 lokalisiert. Durch unterschiedliches spleißen entstehen verschieden lange mRNAs, aus denen unterschiedliche Prä-Proteine hergestellt werden, die dann schrittweise zum reifen Molekül prozessiert (Prozessierung) werden. IGF-1 wird konstitutiv von Leberzellen (Hepatocyten, Leber), aber auch von Nieren-, Herz-, Lungen-, Fett- und Drüsengewebe sowie verschiedenen Bindegewebszellen gebildet. IGF-1 beeinflußt Wirkungen des Wachstumshormons (GH; Somatotropin) auf die Skelettknochen, interagiert mit weiteren Hormonen und verstärkt die mitogene Wirkung verschiedener Wachstumsfaktoren. Er spielt außerdem eine wichtige Rolle bei der Nervenregeneration und wirkt differenzierend auf Oligodendrocyten und Nervenzellen. – Beim IGF-2 handelt es sich um ein monomeres Peptid mit einer relativen Molekülmasse von 7470, das aus 67 Aminosäuren besteht. Wie IGF-1 wird IGF-2 durch ein single-copy-Gen (ca. 30 kb) codiert, das 5 Exonen und am 3'-Ende eine lange, nicht translatierte Region enthält. Das Gen ist beim Menschen auf dem Chromosom 11 lokalisiert. Wie im Fall von IGF-1 entstehen durch unterschiedliches Spleißen verschieden lange mRNAs, aus denen unterschiedliche Prä-Proteine hergestellt und zum reifen Molekül prozessiert werden. IGF-2 wird vor allem in der Haut, im peripheren Nervensystem, im Hypothalamus, im adrenergen System, in den Muskeln, Gonaden und in verschiedenen Tumoren nachgewiesen. Er spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle in der fetalen und embryonalen Entwicklung des Nervensystems (insbesondere bei der Ausbildung der motorischen Endplatten) und der Knochen. Außerdem nimmt er Einfluß auf gastrointestinale Funktionen (senkt z.B., vermittelt über den Nervus vagus, die durch Pentagastrin stimulierte Produktion der Magensäure).

Die Wirkungen der IGFs werden über den Insulinrezeptor (vor allem IGF-1) sowie spezifische IGF-Rezeptoren vermittelt. Der IGF-1-Rezeptor (IGF-Rezeptor Typ I) ist ein glykosyliertes Transmembranprotein mit einer relativen Molekülmasse von 350.000 und bindet IGF-1 besser als IGF-2 und Insulin. Er besteht aus 4 Untereinheiten 2β2) und ähnelt in seinem Bau dem Insulinrezeptor. Die extrazelluläre α-Untereinheit (relative Molekülmasse 135.000) bindet den Liganden. Sie enthält eine Cystein-reiche Region und 11 Stellen, an denen eine N-Glykosylierung vorgenommen werden kann. Die β-Untereinheit (relative Molekülmasse 90.000) besitzt eine extrazelluläre (glykosyliert), eine transmembranale (24 Aminosäuren) und eine intrazelluläre Domäne mit Tyrosin-Kinase-Aktivität (Homologie zur Tyrosin-Kinase des Insulin-Rezeptors: 84%). Der IGF-2-Rezeptor (IGF-Rezeptor Typ II) bindet IGF-2 mit hoher Affinität, IGF-1 dagegen kaum und Insulin gar nicht. Er ist nahezu identisch mit dem Mannose-6-phosphat-Rezeptor. Es handelt sich um ein monomeres Protein mit einer relativen Molekülmasse von 250.000, wobei 92% des Peptids der extrazellulären glykosylierten (19 Stellen für N-Glykosylierung) Domäne angehören. Die intrazelluläre Region ist hydrophil und kann an mehreren Stellen phosphoryliert (an Threonin und Serin) werden.



IGF-bindende Proteine (IGFBP)



IGFBPs bilden mit IGFs im Serum lösliche Komplexe, entweder kleinere mit einer relativen Molekülmasse von etwa 40.000 oder – zusammen mit anderen, nicht IGF-bindenden Proteinen – große Komplexe mit einer relativen Molekülmasse von 140.000–150.000. Es handelt sich um Cystein-reiche Proteine, die hohe Sequenzhomologie untereinander aufweisen und in Anzahl (18) und Position der Cysteinreste hochkonserviert sind, sich aber in ihrer Struktur und dem Anteil der Glykosylierungen teilweise stark unterscheiden. Ihr Einfluß auf die IGFs ist zell- und gewebeabhängig sehr verschieden. Von den bislang mindestens 8 bekannten IGF-bindenden Proteinen sind IGFBP-1, -2 und –3 am besten untersucht:

IGFBP-1: glykosyliertes Protein mit einer relativen Molekülmasse von 34.000 (BP-34). Kürzere Formen mit relativen Molekülmassen von 25.000 (BP-25) und 28.000 (BP-28) entstehen vermutlich durch unterschiedliche Glykosylierung. Vor allem in seinen inhibitorischen Effekten zeigt IGFBP-1 Ähnlichkeit mit einem anderen IGF-bindenden Protein, dem IDF-45. IGFBP-1 wird durch ein single-copy-Gen codiert, das beim Menschen auf dem Chromosom 7 lokalisiert ist. Es ist 5,2 kb lang und enthält 4 Exonen.

IGFBP-2 (BP-3A): unglykosyliertes Protein mit einer relativen Molekülmasse von 27.000. IGFBP-2 wird durch ein single-copy-Gen codiert, das beim Menschen auf dem Chromosom 2 lokalisiert ist. Es ist 32 kb lang und enthält 4 Exonen.

IGFBP-3: glykosyliertes Protein mit einer relativen Molekülmasse von 53.000 (BP-53), unglykosyliert etwa 29.000 (BP-29). IGFBP-3 stellt im großen Komplex mit IGF (relative Molekülmasse 150.000) die eigentliche IGF-bindende Untereinheit dar. IGFBP-3 wird durch ein single-copy-Gen codiert, das beim Menschen auf dem Chromosom 7 lokalisiert ist. Es ist 8,9 kb lang und enthält 5 Exonen.S.G./M.B.

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