Lexikon der Biologie

LDL-Rezeptor



Die Plasmamembran einer Zelle kann bis zu 106 LDL-Rezeptoren enthalten. Der LDL-Rezeptor besteht aus 839 Aminosäuren, die sich in 5 Domänen gliedern lassen, ist mit einer hydrophoben Sequenz in der Membran verankert (Membran-Anker-Sequenz) und hat eine relative Molekülmasse von ca. 115.000. Die N-terminal liegende LDL-bindende Domäne ist ca. 300 Aminosäuren lang und enthält zahlreiche Disulfidbindungen. Auffallend ist eine 7fache Sequenzwiederholung (mit geringfügigen Veränderungen) einer ca. 40 Aminosäuren umfassenden cystinreichen Sequenz in diesem Bereich. Die in dieser Domäne ebenfalls gehäuft auftretenden negativ geladenen Seitenketten (Aspartat und Glutamat) reagieren mit einer positiv geladenen Region des Apolipoproteins B-100 auf der Oberfläche der LDL. An die LDL-bindende Domäne schließt sich eine ca. 350 Aminosäuren lange, ebenfalls an Disulfidbrücken reiche Sequenz an, die 2 N-gebundene Oligosaccharidketten und ebenfalls Sequenzwiederholungen enthält. Diese Domäne ist homolog zu einer Vorstufe von EGF (epidermal growth factor). Eine ca. 48 Aminosäuren lange, reich O-glykosylierte (18 Oligosaccharidketten), serin- und threoninreiche 3. Domäne ist u.a. für die Stabilität des Rezeptors wichtig. Die Oligosaccharidketten wirken möglicherweise als Streben, die den Rezeptor von der Membran weghalten und so den Zugang der LDL ermöglichen. Diese 3. Domäne verbindet die exoplasmatisch gelegenen Domänen des LDL-Rezeptors mit der 4. Domäne, dem Transmembranbereich (22 hydrophobe Aminosäuren, α-Helix-Struktur; Alpha-Helix), an den sich cytoplasmatisch eine ca. 50 Aminosäuren lange Sequenz anschließt, welche zu Beginn des Endocytosevorgangs die Verbindung zum Clathrin der coated pits herstellt. Nach der Endocytose des Ligand-Rezeptor-Komplexes verschmilzt das Endosom mit einem CURL (compartment of uncoupling of receptor and ligand). In diesem Kompartiment kommt es durch Erniedrigung des pH-Werts auf pH5 zu einer Protonierung von Glutamat- und Aspartatseitenketten des Apolipoproteins und infolgedessen zur Freisetzung von LDL vom Rezeptor. Der LDL-Rezeptor reichert sich in einem Membranbereich des CURL an, der sich schließlich abschnürt und zur Plasmamembran wandert, wo der Rezeptor wieder exocytiert wird (Exocytose, Membran-Recycling). Die LDL-Aufnahme in die Zelle wird über die Dichte des LDL-Rezeptors auf der Zellmembran reguliert. Bei hoher intrazellulärer Cholesterinkonzentration (nach Freisetzung des Cholesterins aus den LDL in den Lysosomen) kommt es zur Hemmung der LDL-Rezeptor-Bildung. Da die bestehenden LDL-Rezeptoren nach und nach abgebaut werden, verringert sich deren Dichte in der Plasmamembran und damit die Aufnahme von LDL in die Zelle. Fehlt der LDL-Rezeptor oder ist ein defekter LDL-Rezeptor auf der Plasmamembran von Zellen exprimiert, so kommt es zur Ausbildung einer Hypercholesterinämie und zum Krankheitsbild der Arteriosklerose. Ursache der familiären Hypercholesterinämie sind Mutationen im LDL-Rezeptor-Gen. Dadurch wird der Rezeptor entweder gar nicht gebildet, oder er weist Defekte in der Signalsequenz (der LDL-Rezeptor erreicht seinen Zielort nicht), in der Membran-Anker-Sequenz (der LDL-Rezeptor kann nicht in der Membran verankert werden), in der Liganden-bindenden Domäne (LDL wird nicht gebunden) oder in der cytoplasmatischen Domäne (Internalisierung des Rezeptors ist nicht möglich) auf. Erbkrankheiten (Tab.), Steroide.S.G./U.T./S.Kl.

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