Lexikon der Biologie

Malaria



2: Die Raffinesse des Malariaerregers: In der peripheren Blutzirkulation (Blutkreislauf) finden sich fast nur sog. Ringstadien (Trophozoiten), die sich im Innern von Erythrocyten nachweisen lassen (vgl. Abb. 1). Erythrocyten exprimieren auf ihrer Oberfläche keine MHC-Moleküle (Histokompatibilitäts-Antigene) und sind deshalb nicht zu einer T-Zell-stimulierenden Antigenpräsentation fähig. Für die akuten Symptome der Falciparum-Malaria sind offenbar Cytokine, insbesondere der Tumor-Nekrosis-Faktor (TNF), verantwortlich, die von Makrophagen gebildet werden, wenn sie mit bestimmten Stoffwechselprodukten des Plasmodiums in Kontakt kommen. Makrophagen und Endothelzellen, die durch TNF aktiviert sind, setzen wiederum in größeren Mengen Stickstoffmonoxid frei. Dieses führt bei der Falciparum-Malaria zu Funktionsausfällen im Gehirn und zum Versagen verschiedener Organe. Lokal hohe Mengen der Stickstoffverbindung haben im Gehirn die Schließung von Ionenkanälen (NMDA-Rezeptoren; Glutamatrezeptor-Kanäle) zur Folge, was Komazustände hervorruft. Auch auf Nierenzellen wurden diese Rezeptoren nachgewiesen. Der schon freigesetzte TNF kann bislang inaktive Freßzellen zur weiteren Bildung von TNF anregen, wodurch sich die Krankheitsspirale immer schneller dreht. Bei der extrem gefährlichen Falciparum-Malaria konnte ein weiterer, synergistisch wirkender krankheitsauslösender Faktor nachgewiesen werden: Nur bei der Falciparum-Malaria werden infizierte und noch normale rote Blutkörperchen (Erythrocyten) an den Wänden der Blutgefäße festgehalten, was zu einem Verstopfen der Gefäße und damit zu einem Sauerstoffmangel der betroffenen Organe, z.B. von Gehirn oder Niere, führt. Diese Gefäßverstopfung hat vermutlich 2 Ursachen: Zum einen fördert TNF die Bildung von Adhäsionsmolekülen (Adhäsine) der Venenwand, mit denen parasitierte Erythrocyten verkleben; des weiteren wird die Ausbildung von speziellen Adhäsionsmolekülen auf der Oberfläche der infizierten Wirtszellen beobachtet, die zur Verklebung von parasitierten Erythrocyten sowohl mit noch normalen Blutzellen (Rosetting-Phänomen; E-Rosette, Rosette) als auch mit den Endothelzellen (Cytoadhärenz) führen. Die adhäsiven Eigenschaften vermittelt ein Protein, das der Parasit auf der Oberfläche der Wirtszelle exprimiert, das Plasmodium-falciparum-Erythrocyten-Membranprotein 1 (PfEMP 1). Die extrazelluläre Domäne des PfEMP-1-Moleküls weist eine hohe Variabilität in der Aminosäuresequenz auf, die durch die Mitglieder einer Gen-Familie, die var-Gene, erzeugt wird; durch diese Antigenvariation entgeht der Parasit wiederum dem Angriff des Immunsystems. Nur Plasmodium falciparum ist zur Bildung dieser Proteine fähig. Die entstehenden Blutzellkonglomerate verstopfen zunehmend die Gefäße. Der durch die Verstopfung hervorgerufene Sauerstoffmangel führt zu einer weiteren Genaktivierung, verbunden mit einer weiteren Erhöhung der Stickstoffmonoxidmenge. Es ist denkbar, daß auch in Niere und Lunge TNF und ein durch verengte Gefäße herbeigeführter Sauerstoffmangel gemeinsam die Synthese von schädlichem Stickstoffmonoxid fördern. Die Störungen des Zuckerstoffwechsels (Kohlenhydratstoffwechsel) lassen sich ebenfalls durch die Wirkung des TNF und des Sauerstoffmangels erklären: das Stickstoffmonoxid aktiviert Gene, die den Abbau von Zucker beschleunigen. Die gezielte starke Ankurbelung der TNF- und Stickstoffmonoxidsynthese – beides Moleküle, die in niedrigen Konzentrationen eigentlich zu den schlagkräftigsten Waffen der körpereigenen Abwehr gehören –, führt zu einer immunologischen Katastrophensituation. Die Parasiten schaffen mit Hilfe der Zweckentfremdung des menschlichen Immunsystems somit das für ihre Vermehrung notwendige sauerstoffarme Milieu. –

Die mühsame Impfstoffsuche: Probleme bzw. Aufgaben bei der Entwicklung von Impfstoffen sind: 1) die Gewinnung größer Mengen reiner Antigene, neuerdings realisierbar durch Gentechnologie und in-vitro-Zucht der Parasiten; 2) Gewinnung größer Mengen antikörperhaltigen Serums, realisierbar durch Hybridom-Technik (Hybridom, monoklonale Antikörper) und die Möglichkeit, Nachtaffen mit menschlichen Plasmodien zu infizieren; 3) Anwendung der Immunseren ohne Adjuvantien (Adjuvans; zum Teil krebserregend). Ein Oberflächenmolekül (Circumsporozoiten-Protein) der Sporozoiten, der Form der Malaria-Parasiten, die durch die Mücke in den Körper injiziert werden, vermittelt die Bindung an Hepatocyten. Ein Bereich dieses Proteins, die sog. Region II, verantwortlich für die Bindung der Sporozoiten an Hepatocyten, weist Ähnlichkeiten mit der Zelladhäsionsdomäne von Thrombospondin auf. Diese Domäne des Circumsporozoiten-Antigens wird als guter Kandidat für die Entwicklung eines Impfstoffs angesehen. Der mit großen Hoffnungen verknüpfte Impfstoff des kolumbianischen Biochemikers Manuel Patarroyo, SPf66, bestehend aus 4 synthetischen Oberflächen-Antigenen des Erregers, hat die in ihn gesetzten Erwartungen nicht erfüllt. Während er sich in Südamerika offenbar bewährte, konnten z.B. in Gambia und Thailand keinerlei Erfolge erzielt werden. Ein Impfstoff, bestehend aus einem künstlichen Protein, das Bestandteile von 21 verschiedenen Antigenen des Malaria-Erregers (aus unterschiedlichen Lebensphasen des Parasiten) enthält, hat zumindest in Laborversuchen vielversprechende Resultate erzielt. Auch der Einsatz von Immunbotenstoffen (Interleukine, insbesondere IL-12) als Impfstoff, welche in der Zelle eine Kaskade von weiteren Reaktionen auslösen, z.B. die Erhöhung des Botenstoffs Gamma-Interferon, wird untersucht. Ganz neue Wege werden bei der Entwicklung von DNA-Impfstoffen beschritten (genetische Impfung): Erbgutsequenzen, die mit Genmaterial des zu bekämpfenden Erregers identisch sind, werden direkt in die Zellen des Empfängers injiziert. In ersten Versuchen konnte gezeigt werden, daß im Empfänger Proteine gebildet werden, die eine Immunreaktion gegen die Erreger auslösen; außerdem werden cytotoxische T-Lymphocyten aktiviert, die mit Plasmodien infizierte Leberzellen erkennen und abtöten können.S.Kl.

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