Lexikon der Biologie

Ribozyme



Ribozyme als therapeutische Agenzien: Die Eigenschaft, komplementäre RNA-Moleküle über Basenpaarung zu binden und durch stellenspezifische Spaltung zu zerstören, eröffnet die Chance, Ribozyme als Therapeutika einzusetzen. So ist denkbar, Ribozyme zur zeit- und gewebespezifischen Ausschaltung viraler oder zellulärer RNAs zu verwenden. Dabei können Ribozyme zum einen über direkte Gabe verabreicht werden, oder man versucht, für Ribozyme codierende Gene in die Zielzellen einzubringen, wo sie dann zur Expression kommen (somatische Gentherapie). Die direkte Applikation setzt eine stark erhöhte Nucleaseresistenz (Nucleasen) und eine Permeationsfähigkeit der Ribozyme durch zelluläre Membranen voraus. Schutz vor nucleolytischem Abbau kann durch die Verwendung modifizierter Nucleotide bei der chemischen Synthese von Ribozymen erreicht werden. Durch Bindung an kationische Lipide, welche die negativen elektrischen Ladungen der RNA neutralisieren, ist auch die Diffusion von Ribozymen durch die Zellmembran der Zielzelle möglich. Ribozym-codierende Gene können über virale Vektoren, wie amphotrope Retroviren, Adenovirus (Adenoviren) oder Adeno-assoziiertes Virus (Parvoviren), in Zellen gelangen. Für die in-vivo-Wirksamkeit der Ribozyme in den Zielzellen ist weiter die subzelluläre Colokalisation mit der Ziel-RNA von entscheidender Bedeutung. Dies kann z.B. durch Anfügen einer viralen Dimerisierungs- und Verpackungssignalsequenz an eine Ribozym-RNA erreicht werden (vgl. Abb. 4). Einen Einfluß auf die Ribozymaktivität in vivo haben zudem Wechselwirkungen zwischen Ribozymen und zellulären RNA-bindenden Proteinen. Bei einer therapeutischen Anwendung müssen auch mögliche Kompensationsmechanismen, wie die erhöhte Neusynthese oder eine effizientere Translation einer verminderten Menge an Ziel-RNA, berücksichtigt werden.

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