{"title":"Tumorsuppressorgene: Infobox II","body":"Tumorsuppressorgene<\/STRONG>
<\/BR>
<\/BR>2: Beispiele identifizierter Tumorsuppressorgene:<\/STRONG>
<\/BR>p105<\/I>-RB:<\/I> Durch Untersuchungen an Patienten mit Retinoblastom<\/A> (Abk. RB),<\/STRONG> einem malignen Tumor, der von der Netzhaut<\/A> des Auges ausgeht, konnte ein Genlocus auf Chromosom 13 (13q14, RB-Locus) kartiert werden, in dem alle Betroffenen eine Veränderung auf beiden Chromosomen<\/A> tragen. Der RB-Locus, der durch Verwendung von Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus (RFLP<\/A>) und chromosome walking<\/A> genauer eingegrenzt werden konnte, wird in eine 4,7 kb lange mRNA transkribiert und codiert für ein Protein (p105-RB) mit 928 Aminosäuren, das in fast allen Geweben exprimiert wird. Später konnte gezeigt werden, daß in allen untersuchten RB-Zellinien keine Expression von p105-RB stattfand und auch eine Vielzahl anderer Tumore inaktivierte RB-Allele enthielten. Es wird angenommen, daß p105-RB die Zellproliferation supprimiert, zum Teil wahrscheinlich durch negative Regulation der Expression der Protoonkogene c-myc<\/A> und c-fos (Fos<\/A>). Die Aktivität von p105-RB wird durch Phosphorylierungen<\/A> während des Zellzyklus<\/A> gesteuert. Die aktive hypophosphorylierte Form tritt direkt nach der Mitose<\/A> (Farbtafel) beim Übergang in die G1<\/SUB>-Phase auf, wogegen zu Beginn der S-Phase die am stärksten phosphorylierte Form von p105-RB vorliegt. Dementsprechend findet bei der Stimulation inaktiver T-Lymphocyten<\/A> eine Phosphorylierung von p105-RB statt. Im Gegensatz dazu wird die Differenzierung hämatopoetischer Zellen (Blutbildung<\/A>) von einer Dephosphorylierung des p105-RB-Proteins begleitet. Weiter besteht eine enge Korrelation zwischen dem Unvermögen, p105-RB zu phosphorylieren, und dem Verlust der Teilungsfähigkeit von seneszierenden menschlichen Fibroblasten-Kulturzellen (Fibroblasten<\/A>). – Auch bei der Auslösung von Tumoren durch DNA-Viren<\/A> spielt p105-RB eine wichtige Rolle. So kann die hypophosphorylierte Form (und nur diese) von p105-RB an die transformierenden Proteine E1A das Adenovirus (Adenoviren<\/A>) und das große T-Antigen<\/A> des SV40 (Polyomaviren<\/A>) binden. Diese Komplexbildung ist eine essentielle Voraussetzung für die Transformation und findet an einer konservierten Domäne statt, die bei vielen transformierenden Proteinen von Viren<\/A>, z.B. Polyomaviren, BK-Virus<\/A> und menschlichen Papillomviren<\/A>, gefunden wird. Dieser Vorgang wird in der Art interpretiert, daß die Komplexbildung mit den entsprechenden viralen Proteinen zu einer Inaktivierung von p105-RB führen soll.
<\/BR>p53:<\/I> Das p53-Protein<\/A> wird zur Zeit als bedeutendstes Tumorsuppressorgen betrachtet, weil die genetische Veränderung des p53-Gens die häufigste in der Entwicklung von Tumoren beim Menschen ist. P53 ist ein nukleäres Phosphoprotein, das u.a. wahrscheinlich als Transkriptionsaktivator von Suppressorgenen der Zellproliferation fungiert. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, daß p53 sequenzspezifisch an ein menschliches DNA-Stück bindet, mutantes p53 jedoch nicht. Es scheint auch an der Kontrolle der Replikations-Initiation<\/A> (Replikation<\/A>) durch DNA-Polymerase<\/A> α beteiligt zu sein, weil es verhindert, daß diese an das große T-Antigen des SV40 bindet und dadurch die SV40-Replikation blockiert. Weiter gibt es Hinweise, daß p53 die Expression oder Funktion von c-myc inhibiert. Eine kurze Halblebenszeit des Proteins (6–20 Minuten) scheint ebenfalls von großer Bedeutung für die normale p53-Funktion zu sein. So ist p53 in allen Tumorzellen, soweit vorhanden, durch Mutationen oder Komplexbildung wesentlich stabiler (Halbwertszeit bis mehrere Stunden). Es wurde auch schon der seltene Fall einer dominanten p53-Mutation beobachtet. Dabei bindet das mutante p53-Protein an das Wildtyp-Protein und verursacht so dessen Inaktivierung. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, daß 2 mit p53 eng verwandte Gene, p63<\/I> und p73,<\/I> ebenfalls im Rahmen der Tumorsuppression von Bedeutung sind. Das aktivierte p73-Gen kann, wie auch p53, den programmierten Zelltod (Apoptose<\/A>) einleiten – einer der wichtigsten Mechanismen bei der Elmination von Krebszellen. Außerdem liegt p73 auf einem Chromosomenabschnitt, der bei Menschen mit Tumoren häufig verloren gegangen ist.
<\/BR>NF1:<\/I> Durch Untersuchungen an Stammbäumen von Familien, die von Neurofibromatose<\/A><\/I> Typ 1 (Abk. NF1, auch Recklinghausen<\/I>-Neurofibromatose<\/I>) betroffen sind, konnte ein Locus für das NF1-Gen auf dem Chromosom 17 (17q11.2) identifiziert werden, der bei einer Vielzahl der betroffenen Individuen verändert ist. Er codiert für ein Protein mit 2485 Aminosäuren (mRNA mit 11–13 kb Länge), das eine signifikante Sequenzhomologie<\/A> zu dem ras-GTPase-aktivierenden Protein (Abk. ras-GAP; Ras-Proteine<\/A>) und GTPase-aktivierenden Proteinen<\/A> aus Hefe<\/A> aufweist, die es zum Teil sogar komplementieren kann. Es wird deshalb vermutet, daß NF1 wie ras-GAP ein Effektor oder Regulator von p21 ras ist. Das GTP-bindende Protein (G-Proteine<\/A>) p21 ras führt bei einer Akkumulation des Protein-GTP-Komplexes (p21 rasAGTP) zu einem Wachstumsstimulus, z.B. nach Inaktivierung der GAP bei der T-Zell-Aktivierung (Lymphocyten-Aktivierung<\/A>) durch Protein-Kinase C<\/A>. Wie ras-GAP kann auch NF1 die GTP-Hydrolyse an p21 ras stimulieren und interagiert dabei mit der gleichen Domäne wie ras-GAP. Beide Proteine, NF1 und ras-GAP, vermögen jedoch nicht die GTP-Hydrolyse an p21 ras, das in der Onkogenese stimuliert wird, zu fördern. NF1, das ausschließlich mit p21 ras interagiert, besitzt eine höhere Affinität zu der inaktiven Form von p21 ras (p21 rasAGDP), weshalb derzeit angenommen wird, daß NF1 eher ein negativer Regulator von p21 ras ist und ras-GAP ein Effektor, der nach Inhibierung von NF1 mit p21 ras GTP einen Effektor-Komplex bildet und für die anschließende Termination des Wachstumsstimulus verantwortlich ist.
<\/BR>DCC:<\/I> Das Akronym DCC steht für „deleted in colon carcinomas“, weil eine Veränderung oder ein Verlust des entsprechenden Genlocus häufig in Colorektal-Karzinomen<\/A> zu finden ist. Es codiert für ein Zelloberflächenprotein, das ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie<\/A> ist und hohe Homologie zu neuralen Zelladhäsionsmolekülen (Adhäsine<\/A>) zeigt. Man nimmt daher an, daß DCC an der Regulation des Zellverhaltens über Wechselwirkungen mit anderen Zellen beteiligt ist und Verlust oder Inaktivierung folglich zu einer abnormalen Zellentwicklung führt.
<\/BR>WT1:<\/I> Komplexe genetische Veränderungen sind die Ursache für die Ausprägung des Wilms<\/I>-Tumors<\/I><\/A>. Es gibt Hinweise, die für eine Beteiligung mehrerer Tumorsuppressorgene, eines Gendosiseffekts oder dominanter Mutationen bei Auslösung der Tumorbildung sprechen. Trotzdem konnte ein Tumorsuppressorgen identifiziert werden (11p13 oder WT1), dessen Veränderung in vielen Wilms-Tumor-Patienten gefunden wird. Das WT1-Protein besitzt 4 Zink-Finger-Motive (Zink-Finger-Proteine<\/A>) und ist deshalb sehr wahrscheinlich ein Transkriptionsfaktor, der gewebsspezifisch und nur in bestimmten Entwicklungsstadien exprimiert wird. Schon die Deletion eines der 4 Zinkfinger hat, trotz gleichzeitiger Anwesenheit eines intakten Allels, die Bildung eines Tumors zur Folge.
<\/BR>APC:<\/I> Das APC-Gen (nach Adenomatosis Polyposis<\/A><\/I> coli<\/I>) ist das bei Darmtumoren, vor allem Tumoren des Dickdarms<\/A>, am häufigsten mutierte Gen. Solche Mutationen wurden zuerst in Trägern der familiären adenomatösen Polyposis entdeckt, einer Erbkrankheit<\/A>, bei der Drüsengewebe vor allem des Dickdarms zahlreiche Polypen (Adenome<\/A>) ausbildet, aus denen sich Karzinome bilden und die Entfernung des gesamten Dickdarms notwendig machen. Bei nicht erblich bedingten Darmtumoren ist APC offenbar das erste Gen, das im Verlauf der Krebsentwicklung mutiert. In funktionsfähigem Zustand kontrolliert das APC-Gen das Onkogen c-myc. Das mutierte APC-Gen ist für die krebsverursachende Aktivität des c-myc verantwortlich. Weitere Faktoren der Krebsentstehung können die Aktivierung des Protoonkogens ras sowie die Inaktivierung weiterer Tumorsuppressorgene wie DCC und p53 sein. Die Bedeutung von APC liegt in der Bindung seines Genprodukts an α- und β-Catenin<\/A> sowie an Tubulin<\/A>. Vor allem β-Catenin hat, neben seiner Rolle bei der Verbindung von Cadherinen<\/A> mit Actinfilamenten<\/A>, eine Funktion bei der Expression verschiedener Gene. Aktives APC bewirkt eine Verminderung der intrazellulären Konzentration an β-Catenin und damit eine verminderte Expression der entsprechenden Gene. Bei Tubulin bewirkt APC eine Zusammenlagerung zu Mikrotubuli<\/A> und die Ausbildung von Gerüststrukturen, die eine Zellteilung erschweren.
<\/BR>PTEN:<\/I> Das PTEN-Gen (benannt nach phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10), auch MMAC1 (mutated in multiple advanced cancers) genannt, liegt auf dem 10. Chromosom. Die Aminosäuresequenz des Proteins, für das dieses Gen codiert, hat Ähnlichkeit mit Tyrosin-Phosphatasen<\/A> und Tensinen. Beim Vergleich der DNA gesunder mit der von krebsartig veränderten Zellen fanden sich deutliche Unterschiede: in vielen Fällen von besonders aggressiven Hirntumoren fehlte das Gen für den Tumorsuppressor ganz. Auch im Zusammenhang mit Prostata-, Brust- und Nierenkrebs hat man im Gen für den Tumorsuppressor Mutationen gefunden.
<\/BR>Weitere Kandidaten für Tumorsuppressorgene sind myoD,<\/I> der α5<\/SUB>β1<\/SUB><\/I>-Fibronektin<\/I>-Rezeptor<\/I> (Integrine<\/A>),<\/STRONG><\/I> p27 und K<\/I>-rev<\/I>.J.S.\/M.B.\/S.Kl."}