Lexikon der Biologie



Biotransformation

Die Umwandlung der unphysiologischen Substanzen (z. B. Ethanol, Nicotin, Arzneimittel, Insektizide, Farbstoffe, Konservierungsmittel, aromatische Verbindungen aus geräucherten Nahrungsmitteln und andere Stoffe) verläuft zu etwa 90% am glatten endoplasmatischen Reticulum der Leber, daneben aber auch in Niere, Milz und in geringem Umfang in Muskulatur und Blut. Die an der Biotransformation beteiligten Enzyme sind normalerweise substratunspezifisch – es können Substrate der unterschiedlichsten Stoffklassen von einem Enzym umgesetzt werden –, jedoch sehr reaktionsspezifisch. Der Vorgang der Biotransformation läuft in der Regel in zwei Stufen ab. Zunächst werden die auszuscheidenden Substanzen in den sog. Phase-I-Reaktionen Strukturänderungen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse) unterworfen, um dann in den Phase-II-Reaktionen zu Konjugaten mit körpereigenen Verbindungen (z. B. mit Glucuronsäure, Schwefelsäure, Aminosäuren, Glutathion) aufgebaut und anschließend erleichtert ausgeschieden zu werden. Dabei wird durch eine Phase-I-Reaktion oft erst die Voraussetzung zu einer Phase-II-Reaktion geschaffen. Phase-I-Reaktionen: 1) Oxidationsreaktionen: An diesen Reaktionen (Oxidation) sind vor allem Oxidasen (Entzug von Wasserstoff bzw. Elektronen), Monooxygenasen (Einbau von einem Sauerstoffatom) und Dioxygenasen (Einbau von zwei Sauerstoffatomen) beteiligt (Oxygenasen). Die weitaus größte Bedeutung für den oxidativen Weg der Biotransformation hat ein System aus Cytochrom-P-450 (bzw. Cytochrom-P-448; Cytochrome, Cytochrom-P450-System) enthaltender Monooxygenase (mikrosomal) in Verbindung mit einem Flavinenzym, der NADPH-Cytochrom-P-450-Reductase. Hierbei wird das Substrat zunächst an die oxidierte Form des Cytochroms P-450 (Fe III) gebunden, dann erfolgt die Reduktion des Fe III zu Fe II durch die Cytochrom-P-450-Reductase, wodurch nun molekularer Sauerstoff an Fe II gebunden werden kann. Infolge weiterer Elektronenübertragungen und Umlagerungen wird unter Wasserabspaltung das Substrat hydroxyliert und das Cytochrom-P-450-System regeneriert. Neben der Hydroxylierung aliphatischer und aromatischer Verbindungen katalysieren cytochromhaltige Monooxygenasen auch die Epoxidierung olefinischer und aromatischer Doppelbindungen, die oxidative Desalkylierung von N-, O- und S-Alkylverbindungen sowie die oxidative Desaminierung und weitere Oxidationen. Außerdem gibt es cytochromunabhängige Monooxygenasen (dafür aber Flavoprotein-haltige), sog. N-Oxidasen, die vor allem sekundäre und tertiäre Amine oxidieren. Daneben sind weitere wichtige oxidierende Enzyme: Alkohol-Dehydrogenase (dehydriert Alkohole zu Aldehyden), Monoamin-Oxidase (oxidiert biogene Amine, z. B. Catecholamine), Aldehyd-Oxidase (überführt Aldehyde in Säuren). 2) Reduktionsreaktionen: Dieser Reaktionstyp (Reduktion) ist im Vergleich zum oxidativen Weg eher unbedeutend. Hier werden Azoverbindungen (ebenfalls unter Mitwirkung der NADPH-Cytochrom-P-450-Reductase) reduktiv umgewandelt, Nitroverbindungen zu Aminen sowie Carbonylverbindungen, Ketone und Aldehyde (durch die Alkohol-Dehydrogenase) zu Alkoholen reduziert. 3) Hydrolysen: Die wichtigsten Enzyme dieses Reaktionstyps (Hydrolyse) sind Esterasen und Amidasen (spalten Ester und Amide unterschiedlichster Art), Epoxidhydrolasen (Epoxidhydratasen; wandeln Epoxide in vicinale Diole um) und Glucosidasen (hydrolysieren Acetale, z. B. Herzglykoside).

Phase-II-Reaktionen: Bei diesen Konjugationsreaktionen von körperfremden, oft durch Phase-I-Reaktionen bereits umgewandelten Stoffen und körpereigenen Verbindungen muß in der Regel ein Teil, meist der körpereigene, energiereich (aktiviert, Aktivierung) sein. Als Produkte der Phase-II-Reaktionen entstehen stark hydrophile (hydrophil) Verbindungen, meist mit Säuregruppierungen, die rasch renal, eventuell sogar aktiv, eliminiert werden können.



Die wichtigsten Reaktionen sind:





1) Konjugation mit Glucuronsäure: Alkohole und Phenole, Carbonsäuren, Amine und Mercaptane können durch die Glucuronyl-Transferase auf die aktivierte Glucuronsäure (UDP-Glucuronsäure) übertragen werden.





2) Konjugation mit Schwefelsäure: Sulfotransferasen übertragen aktivierte Schwefelsäure auf Hydroxylgruppen bzw. Aminogruppen, wodurch hydrophile Schwefelsäure-Halbester entstehen. Natürliche Substrate dieser Sulfotransferasen sind Phenole, Gallensäuren und Steroide.





3) Amidsynthese: Hier werden durch die Transacylasen (Acyl-Transferasen) endogene aktivierte Säuren (vor allem die aktivierte Essigsäure, Acetyl-Coenzym A) auf exogene Amine oder umgekehrt exogene aktivierte Säuren auf endogene Amine übertragen (endogenes Amin ist oft Glycin oder eine andere Aminosäure; die Konjugation von Benzoesäure mit Glycin zur Hippursäure gilt als die erstmals untersuchte Umsetzung eines körperfremden Stoffes im Organismus; Keller 1842).





4) Konjugationen mit Glutathion: Diese in mehreren Stufen verlaufenden Reaktionen, an denen, je nach Substrat, verschiedene Glutathion-S-Epoxidtransferasen und Glutathion-S-Aryltransferasen beteiligt sind, führen immer zu Mercaptursäure-Derivaten als Ausscheidungsprodukt. Über diesen Weg werden vor allem halogenhaltige und aromatische Verbindungen biotransformiert.





5) Methylierung durch Methyltransferasen mit S-Adenosylmethionin; sehr selten.







Die Biotransformation läuft ungerichtet ab, d. h. unabhängig davon, ob inaktivierte oder noch in irgendeiner Form aktive Produkte entstehen. Einziges Ziel ist die Umwandlung körperfremder Substanzen in gut harngängige Produkte. Daher sind folgende Umwandlungen möglich: a) aktives Substrat in inaktives Produkt (Bioinaktivierung, Entgiftung; ); z. B. Barbiturate in Hydroxybarbiturate. b) aktive Substanz in aktives Produkt; z. B. Diazepam in Oxazepam. c) inaktive oder wenig aktive Substanz in aktives oder stärker aktives Produkt (Bioaktivierung). Hierher gehört auch die Umwandlung ungiftiger Substanzen in Gifte (Biotoxifizierung, Giftung); z. B. Parathion zu Paraoxon. Dieses Problem betrifft vor allem die sog. Umweltgifte. So können z. B. bei der Biotransformation durch bestimmte Substrate elektrophile Kationen, Radikale oder aktivierter Sauerstoff entstehen, was zur Schädigung von Zellbestandteilen bis hin zur Mutagenese und Karzinogenese führen kann. Das Prinzip der Bioaktivierung macht sich die Medizin zunutze, indem eine sog. Prodrug, selbst ohne therapeutischen Nutzen, aber z. B. mit höherer Resorptionsquote, verabreicht wird, die dann im Organismus durch Biotransformation erst zur eigentlich wirksamen Substanz umgewandelt wird; z. B. Pivampicillin zu Ampicillin. Die Geschwindigkeit der Biotransformation zeigt in gewissem Rahmen eine Altersabhängigkeit (Altern). So können Neu- oder Frühgeborene bestimmte Biotransformationsreaktionen noch nicht oder nur eingeschränkt durchführen (die Glucuronyl-Transferasen werden z. B. erst ab dem Zeitpunkt der Geburt gebildet; ein bekanntes Beispiel in diesem Zusammenhang ist das Grey-Syndrom). Ein- bis Achtjährige haben eine relativ zum Erwachsenen erhöhte Biotransformationsrate, was wahrscheinlich zumindest teilweise auf das größere Verhältnis von Lebergewicht zu Körpergewicht der Kinder zurückzuführen ist. Bei älteren Menschen laufen die Cytochrom-P-450-Reaktionen oft langsamer ab, was an einer oft reduzierten Leberdurchblutung liegen kann. Andererseits ist hier die Plasmaalbuminkonzentration herabgesetzt, was zu einer verminderten Plasmaproteinbindung, z. B. von Pharmaka, führt, wodurch diese schneller biotransformiert werden können.

M.L.





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