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Lexikon der Biochemie: Apoptose

Apoptose, programmierter Zelltod, Zelltod, der durch die Zelle selbst reguliert wird, d.h. er ist genetisch programmiert. Es gibt inzwischen genügend Beweise, die zeigen, dass die molekulare Basis der Apoptose während der Evolution hoch konserviert wurde. Apoptose ist eine Form von reguliertem Zellsuicid, der für eine ordnungsgemäße Embryogenese und Metamorphose, Gewebehomöostase und die Funktion des Immunsystems in Metazoen notwendig ist. Auf der mikroskopischen Ebene der Zelle kommt es bei der Apoptose zum Verlust von Zellverbindungen und Mikrovilli, zu Chromatinkondensation, DNA-Fragmentierung, cytoplasmatischer Kontraktion und dichter Packung von Mitochondrien und Ribosomen. Es bilden sich Membranbläschen, in denen das endoplasmatische Reticulum mit der Zellplasmamembran verschmilzt und die Zelle in mehrere membrangebundene Vesikel unterteilt, die als apoptotische Körper bezeichnet werden. Letztere werden im Allgemeinen von benachbarten Zellen aufgenommen und abgebaut.
Es wurden eine Reihe von Faktoren identifiziert, die die Apoptose aktivieren. Sie kann durch cytotoxische Agenzien induziert werden, aber die natürliche, genetisch programmierte Apoptose scheint von der Initiierung eines Signalstoff-Stoffwechselwegs durch Ligandenbindung an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche abzuhängen. Obgleich für die Beobachtung der Apoptose in vitro DNA-Spaltungsmuster herangezogen werden können, häufen sich die Beweise dafür, dass cytoplasmatische Proteasen eine Hauptrolle in der Apoptose spielen. Die Gesamtheit der Proteasen, die für das Einsetzen der Apoptose verantwortlich ist, wird im Englischen als executioner (Henker) bezeichnet. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass diese Proteasen koordiniert, als Teil einer einzigen Funktionseinheit oder innerhalb eines funktionellen Komplexes tätig werden.
Ein früher Hinweis auf die Beteiligung von Proteasen an der Apoptose wurde durch die Identifikation eines porenbildenden Proteins (Perforin) und einer Reihe von Serinproteasen in den cytoplasmatischen Granula cytotoxischer T-Lymphocyten und natürlicher Killerzellen geliefert (die beiden letztgenannten Zellarten töten durch Bindung an die Zielzelle und induzieren die Apoptose). Eine dieser Serinproteasen, bekannt als Granzym B oder Fragmentin-2, besitzt die ungewöhnliche Eigenschaft, hinter einem Asp-Rest zu spalten. Setzt man Zielzellen einer Kombination aus Perforin und Granzym B aus, so wird Apoptose induziert.
Der apoptotische Zelltod wird auch initiiert (durch einen noch unbekannten Mechanismus), wenn die Zelloberflächenrezeptoren Fas (auch Apo-1 genannt; Mr 45kDa) und der Typ-1-Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNF-1; Mr 55kDa) entweder ihre Liganden oder quervernetzende Antikörper binden. Der natürliche Ligand von Fas ist ein glycosyliertes Transmembranprotein Typ II, was darauf schließen lässt, dass die Apoptose durch einen Zell-Zell-Kontakt initiiert wird. Cytotoxische T-Zellen induzieren ebenfalls Apoptose in den Zielzellen, wenn sie an Fas binden. Fas und TNF-1 weisen große Sequenzähnlichkeiten auf, sowohl in ihren cysteinreichen extrazellulären Domänen als auch in ihren intrazellulären "Todesdomänen", die aus ca. 80 Aminosäureresten bestehen. Das Gen für Fas in Mäusen ist defekt, wenn es Mutationen am lpr-Ort (engl. lymphoproliferation) aufweist. In Abhängigkeit von der Mutationsstelle kann die Expression des Rezeptors völlig inhibiert oder reduziert sein, oder der Rezeptor selbst ist nicht funktionsfähig. Fas-induzierte Apoptose kommt nicht in homozygoten Mäusen vor, die an einer komplexen immunologischen Erkrankung leiden, bei der unter anderem die B- und T-lymphoiden Kompartimente Defekte aufweisen.
Das Interleukin-1β-Conversionsenzym (ICE, das den Vorläufer des Interleukin-1β – Mr 33kDA – durch proteolytische Spaltung nach einem Asp-Rest in die aktive Form – Mr 17,5kDa – umwandelt) und andere Mitglieder dieser Proteasefamilie scheinen eine wesentliche Rolle in der Apoptose zu spielen. So blockiert z.B. die Expression des CrmA-Proteins (eines Protease-Inhibitors, der ICE hemmt) die durch Fas oder TNF-1 induzierte Apoptose. Dies impliziert, dass Proteasen vom ICE-Typ an dem Suicidweg beteiligt sind. Als Ziele oder "Todessubstrate", die mit dem Einsetzen der Apoptose in Verbindung stehen, wurden folgende Proteine identifiziert: poly(ADP-Ribose)-Polymerase, Lamin B1, α-Fodrin, Topoisomerase I, β-Actin und die Mr 70 kDa-Komponente des U1 small Ribonucleoproteins (U1-70kD).
Es wurde eine Reihe von Genen identifiziert, die verschiedene Aspekte der Apoptose im Nematoden Caenorhabditis elegans kontrollieren. Zwei dieser Gene, ced-3 und ced-4, werden für die Apoptose während der Entwicklung benötigt. Das Genprodukt von ced-3 zeigt eine signifikante Homologie mit ICE.
[R.E. Ellis et al. Annu. Rev. Cell Biol. 7 (1991) 663-698; S. Cory Nature 367 (1994) 317-318; S.J. Martin u. D.R. Green Cell 82 (1995) 349-352; M. Tewari et al. J. Biol. Chem. 270 (1995) 18.738-18.741; C.D. Gregory (Hrsg.) Apoptosis and the Immune Response Wiley-Liss., New York, 1995]

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