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Lexikon der Biochemie: ATP-Synthase

ATP-Synthase, F0F1-ATPase, F-ATPase, ein in der Mitochondrienmembran lokalisiertes Enzymsystem, das den größten Teil des ATP synthetisiert (oxidative Phosphorylierung). Die A. wurde 1960 von E. Racker und Mitarbeitern aus Mitochondrien isoliert und 1961 postulierte P. Mitchell einen Reaktionsmechanimus für dieses Enzym. Danach wird die ATP-Synthese durch den an der Mitochondrienmembran bestehenden Protonengradienten (chemiosmotische Hypothese) angetrieben. Die A. ist ein multiples Untereinheiten-Enzym (Mr 450 kDa) und macht etwa 15% des Gesamtproteingehaltes der inneren Mitochondrienmembran aus. Sie besteht aus der F1-Komponente mit der Zusammensetzung α3β3γδε, der F0-Komponente, die vier bis fünf unterschiedliche Untereinheiten und sechs bis zehn Kopien eines DCC (Dicyclohexylcarbodiimid)-Bindungsproteins enthält, einem Stiel, der aus zwei Proteinen, dem OSC-Protein (OSCP, engl. oligomycin-sensitivity-confering protein), sowie dem Kupplungsfaktor 6 (F6) besteht (Abb. A149) und den assoziierten Polypeptiden IF1 und FB. Das Katalysezentrum für die ATP-Synthese ist in der β-Untereinheit der F1-Komponente lokalisiert, während die δ-Untereinheit die Zugangsverbindung des F0-Protonenkanals mit F1 bildet. Das DCC-Bindungsproteolipid-Oligomer bildet den Protonenkanal und der Stiel ist zur Bindung von F0 an F1 erforderlich. IF1 und FB inhibieren die ATP-Hydrolyse und binden an die F1β-Untereinheit. Paul Boyer, einer der Nobelpreisträger für Chemie und Medizin 1997, hatte herausgefunden, dass nicht die Synthese von ATP aus ADP den energieaufwendigsten Schritt darstellt, sondern dass vor allem die Bindung von ADP und anorganischem Phosphat an das Enzym und die Freisetzung des Produktes ATP aus dem Enzym Energie verbrauchen. Diese Erkenntnis steht im Widerspruch zu den meisten enzymatischen Reaktionen, bei denen die Bindung von Substraten und die Produktfreisetzung spontan verlaufen und nur der katalytische Schritt selbst Energie benötigt. Nach Boyer katalysiert die A. den Reaktionsweg nur in einer Richtung, die dadurch zustande kommt, dass die γ-, δ- und ε-Untereinheiten in einem Zylinder rotieren, der wiederum durch alternierende α- und β-Untereinheiten gebildet wird. Dieser Mechanismus wird vom Protonenfluss durch die Mitochondrienmembran angetrieben. Die Vorstellungen über die biochemischen Vorgänge konnten durch die Röntgenkristallstrukturanalyse der A. bestätigt werden, an der John E. Walker, ein zweiter Nobelpreisträger von 1997, entscheidenden Anteil hatte. Für den F1-Teil der Rinder-A. konnte gezeigt werden, dass die strukturell ähnlichen α- und β-Untereinheiten dennoch ADP und ATP unterschiedlich binden und die γ-Untereinheit asymmetrisch in den von den drei α- und drei β-Untereinheiten gebildeten Zylinder eingepasst ist, wodurch Boyers "Rotations"-Mechanismus (binding change mechanism) indirekt bestätigt werden konnte. Gemäß dieser Hypothese hat die F1-Komponente drei Nucleotidbindungs-/Katalysezentren, eines je αβ-Untereinheitenpaar, die – obwohl eigentlich identisch – zu einem bestimmten Zeitpunkt in verschiedenen Funktionszuständen existieren. Ein Zustand ist der offene, bzw. O-Zustand, der ADP und Pi nur sehr locker bindet, der zweite ist der L-Zustand, der beide locker bindet, jedoch katalytisch inaktiv ist, und der dritte ist der T-Zustand, der sie fest bindet und katalytisch aktiv ist. Zu Beginn des Katalysezyklus wird ATP fest an das Zentrum im T-Zustand gebunden, ADP und Pi sind locker an das Zentrum im L-Zustand gebunden und das Zentrum im O-Zustand ist leer. Aufgrund des Flusses von H+ durch den F0-Kanal, der durch die protonenmotorische Kraft angetrieben wird, werden kooperative Konformationsänderungen innerhalb der F1-Komponente hervorgerufen. Hierbei machen die drei Zentren folgende simultanen Konformationsänderungen durch: T → O, O → L und L → T. Diese Änderungen ermöglichen es, dass ATP von dem Zentrum freigesetzt wird, das im T-Zustand war und sich jetzt im O-Zustand befindet, dass ADP und Pi an dem Zentrum ATP bilden, das im L-Zustand war und jetzt im T-Zustand ist und dass ADP und Pi locker an das Zentrum gebunden werden, das im T-Zustand war und jetzt im O-Zustand vorliegt. Wenn weitere H+ durch den F0-Kanal fließen, wird der Vorgang wiederholt. Auf diese Weise werden als Reaktion auf drei H+-Ionendurchflüsse, die die gekoppelten Konformationsänderungen in den drei αβ-Untereinheiten antreiben, bei jedem Durchgang des Zyklus drei ATP gebildet.



ATP-Synthase

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