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Lexikon der Biochemie: Glucocorticoid-Rezeptor

Glucocorticoid-Rezeptor, ein im Cytoplasma gelöster Rezeptor, der spezifisch die in der Nebennierenrinde gebildeten Glucocorticoide bindet. Der G. enthält drei funktionelle Domänen. Am N-Terminus befindet sich eine nichtkonservierte Domäne, die den G. ermöglicht, mit anderen Regulatormolekülen der Transcription in Wechselwirkung zu treten. Daran schließt sich eine konservierte DNA-Bindungsdomäne aus 66 Aminosäurebausteinen, gefolgt von einer Hormonbindungsdomäne aus 240 Aminosäureresten, an. Die Funktion der hormonbindenden Domäne in einem intakten Rezeptor besteht darin, in Abwesenheit des Hormons die DNA-bindende Domäne so zu blockieren, dass sie mit der DNA nicht in Wechselwirkung treten kann. Bei Aktivierung des Rezeptors bindet dieser an spezifische DNA-Sequenzen, die Hormonantwortelemente (hormon response elements; HRE) genannt werden. Die HRE regulieren die Expression nahegelegener Gene. Die HREs für Steroidrezeptoren sind Palindrome, die aus einem Sequenzpaar von je 6bp bestehen und durch einen Spacer aus 3bp getrennt werden. Das Glucocorticoid-Response-Element (Abb.) und das des Östrogenrezeptors unterscheiden sich in der Sequenz, so dass die entsprechenden DNA-bindenden Domänen zwischen diesen HREs differenzieren können. Aus Röntgenkristalldaten geht hervor, dass bei der Bindung der DNA-bindenden Domäne des G. an das palindrome Antwortelement der DNA die Domäne dimerisiert. Dabei entspricht die Symmetrie des gebildeten Dimers der ihrer Ziel-DNA. In jeder Proteinuntereinheit befinden sich zwei Zinkcluster, in denen je ein Zn2+ tetraedrisch durch vier Cysteinsulfhydryl-Gruppen chelatisiert ist. Die Konformation dieser DNA-bindenden Domäne unterscheidet sich von jener der Zinkfinger. Im Gegensatz zu den länglichen Zinkfingern hat sie eine kugelförmige Gestalt. Während die zwei Untereinheiten eines Steroidrezeptors die gleiche DNA-Sequenz erkennen, agieren einander benachbarte Zinkfinger unabhängig voneinander und können ganz unterschiedliche DNA-Sequenzen erkennen. Durch eine Aufweitung der großen DNA-Furche um 0,2nm wird die Bindung begünstigt, so dass jeweils eine Erkennungshelix jeder Domäne des Dimers genau eingepasst werden kann.



Glucocorticoid-Rezeptor. Palindromische Ziel-DNA-Sequenz für den Glucocorticoidrezeptor.

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