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Lexikon der Biochemie: MHC-Moleküle

MHC-Moleküle, MHC-Proteine, vom Haupthistokompatibilitätskomplex (engl. major histocompatibility complex, MHC) kodierte Proteine, die Informationen über den in einer Zelle vorhandenen Proteinbestand auf die Zelloberfläche übertragen. Dadurch erhält das Immunsystem Informationen über den Zustand der Zelle und kann wenn nötig z.B. mit der Abtötung einer virusinfizierten Zelle durch einen cytotoxischen T-Lymphocyten oder mit der Aktivierung einer B-Zelle durch einen Helfer-T-Lymphocyten reagieren. M. sind in den Membranen tierischer Zellen gebundene Glycoproteine. Ihr Name rührt von der Kopplung von MHC-Genprodukten mit der Gewebeverträglichkeit bei Transplantationen her. Man unterscheidet zwei Klassen von M., die sich strukturell und funktionell unterscheiden. Während die MHC-Klasse-I-Moleküle auf den meisten Körperzellen eines Säugetiers lokalisiert sind, kommen die MHC-Klasse-II-Moleküle nur auf wenigen Zelltypen, wie auf den B-Zellen, den Makrophagen, den dendritischen Zellen und auf dem Thymusepithel vor. (Farbtafel)

Ein MHC-I-Molekül besteht aus einer schweren α-Kette (Mr 44kDa) aus 350 Aminosäurebausteinen, mit drei Immunoglobulin-Domänen-ähnlichen Abschnitten (α1, α2 und α3) und einer Transmembranregion sowie einer nicht kovalent daran gebundenen leichten β-Kette mit 99 Aminosäureresten, die auch unter der Bezeichnung β2-Mikroglobulin bekannt ist (Abb. a). MHC ist ein Oberbegriff für die entsprechenden Gene und Genprodukte. In Abhängigkeit von der Spezies existieren noch andere Bezeichnungen, wie HLA (Human Leucocyte Antigen) für den MHC des Menschen.

MHC-II-Moleküle bestehen aus zwei nahezu gleich großen Ketten, einer α-Kette (Mr 33kDa) und einer nicht kovalent gebundenen β-Kette (Mr 30 kDa). Jede Kette besitzt zwei extrazelluläre Domänen, ein Transmembransegment und einen sehr kurzen cytosolischen Schwanz (Abb. b). In den MHC-I-Molekülen bilden die zwei membranfernen Domänen α1 und α2 eine Peptidbindungsstelle. Das spezifische Bindungsmuster ermöglicht es, dass viele Millionen verschiedener Peptide durch dieses eine MHC-I-Molekül präsentiert werden können. Bei den MHC-II-Molekülen wird eine Peptidbindungstasche ebenfalls von den membranfernen Domänen (α1 und β1) gebildet. Die MHC-Gene sind durch einen ungewöhnlich hohen Polymorphismus gekennzeichnet. Die Peptidbindungsstellen in beiden Typen der M. sind zwangsläufig die am stärksten variablen Regionen.

Die Aufgabe eines MHC-I-Moleküls besteht darin, aus dem beim intrazellulären Proteinabbau resultierenden Peptidgemisch eine Auswahl zu akquirieren und an die Zelloberfläche zu transportieren. Dabei erfolgt die Peptidbeladung nach der Neusynthese im ER, wobei das Peptid zum integralen Bestandteil des fertiggestellten MHC-I-Moleküls wird. Welche Peptide ausgewählt werden, ist weitgehend von der Spezifität der M. abhängig. Die Details des zugrunde liegenden Mechanismus sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Ein cytosolisches Protein wird bei der Proteindegradierung durch ein Proteasom in Peptide gespalten und durch Peptidtransporter TAP (von engl. transporter associated with antigen processing) in das ER transportiert. Der Weg der Peptide vom Proteasom zu TAP ist noch nicht bekannt. Möglicherweise sind daran molekulare Chaperonewie Hsp70 beteiligt. Von der großen Zahl an MHC-Allelprodukten besitzt jedes seine eigene, individuelle Peptidspezifität. In einer normalen Zelle sind etwa 105-106 MHC-I-Moleküle enthalten, die ca. 104 verschiedene Peptide mit individuellen Kopienzahlen zwischen 1 und mehr als 10.000 präsentieren. Das Immunsystem ist gegen diese 104 Selbstpeptide tolerant. Kommen durch eine Virusinfektion einige neue Peptide hinzu, so werden sie von den für MCH-I-zuständigen T-Zellpopulationen der CD8+-Zellen als fremd erkannt. Neben der Bekämpfung virusinfizierter und maligner Zellen haben T-Zellen, die Peptide auf MHC-I-Molekülen erkennen, auch Bedeutung für die Entfernung von mit Parasiten oder mit bestimmten Bakterien infizierten Zellen.

Die MHC-II-Beladung beginnt durch Komplexierung von α- und β-Ketten mit der invarianten Kette Ii eines Chaperon-artigen Mehrzweckmoleküls zunächst zu Nonameren. Nach dem Transport in ein spezielles lysosomenartiges Vesikel erfolgt zunächst die partielle Proteolyse der Ii -Kette durch Cathepsin S, wobei kurze Peptide (CLIP, engl. Class II associated invariant chain peptide) gebildet werden, die die MHC-Grube blockieren. Danach erfolgt der Austausch der CLIPs gegen "richtige" Peptide, die von speziellen, im sauren pH aktiven lysosomalen Proteasen produziert werden. Die fertig beladenen MHC-II-Moleküle werden dann an die Zelloberfläche gebracht. Von den in der Peptidbindungsgrube fixierten neun Aminosäuren eines MHC-II-Liganden (der insgesamt 12-25 Aminosäuren langen Peptide) sind drei bis vier in spezifitätstragenden Taschen verankert. Helfer-T-Zellen werden von Fremdpeptiden aktiviert, die an MHC-II-Moleküle gebunden sind. Diese Peptide stammen aus den Proteolyseprodukten von Proteinen, die durch Endocytose in eine B-Zelle oder einen Makrophagen gelangt sind, und signalisieren, dass eine Zelle auf ein Pathogen gestoßen ist. Die aktivierten T-Helfer-Zellen stimulieren dann die Proliferation von B-Zellen. [J. Trowsdale, Immunogenetics 41 (1995) 1-17; L.J. Stern und D.C.Wiley, Structure 2 (1994) 245-251; P.J. Lehner und P. Cresswell, Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 59-67]



MHC-Moleküle. Schematische Darstellung eines MHC-I-Moleküls (a) und eines MHC-II-Moleküls (b).

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