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Lexikon der Biochemie: Ras-Proteine

Ras-Proteine, zur Familie der Plasmamembran-gebundenen GTP-bindenden Proteine (G-Proteine) zählende Proteine, die eine wichtige Kontrollfunktion bei der zellulären Signaltransduktion ausüben. Ras-aktivierende Mutationen führen zu unkontrolliertem Zellwachstum und spielen eine wichtige Rolle bei malignen Transformationen. Durch R. wird die Signalübertragung von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen zum Zellkern unterstützt, wodurch Zellwachstum oder Differenzierung ausgelöst werden. Die Bezeichnung R. erfolgte nach dem ras-Gen von Ratten-Sarkom-bildenden Viren (Onkogene). Das R. von Säugern, besteht aus 188 oder 189 Aminosäuren (Mr 21kDa) und wird kurz als p21 bzw. Ras bezeichnet. Die Säugerzellen enthalten drei sehr ähnliche ras-Gene; Ras bzw. p21, nachfolgend stellvertretend für das Produkt aller drei Gene, kommt in allen Zellen vor. p21 wird im Cytosol synthetisiert und einer Serie von posttranslationellen Modifizierungen unterworfen (Farnesylierung, Prenylierung; proteolytische Abspaltung der drei C-terminalen Aminosäuren; Methylveresterung des neuen C-terminalen Cysteinrestes; Acylierung mit Palmitinsäure). Das modifizierte p21 ist in der inneren Zellmembran lokalisiert. Die Palmitoylierung erhöht die Bindungsaffinität der R. zur Zellmembran. Die R. p21 binden nach der Lokalisation in der Membran GTP und GDP und besitzen intrinsische GTPase-Aktivität. Sie sind aktiv mit gebundenem GTP und inaktiv, wenn GDP gebunden ist. Normalerweise liegt das R. in der inaktiven, GDP-gebundenen Form vor. Es wird durch Wachstumssignalauslöser in die aktive GTP-gebundene Form überführt. Die Inaktivierungsphase wird durch das GTPase-aktivierende Protein (s. u.) und durch die GAP-ähnliche Domäne des Typ-1 Neurofibromatose-Genprodukts (NF1) reguliert. Die Aktivierung von Ras induziert die Proliferation vieler Zelltypen. Aktives GTP-Ras überträgt Rezeptor-vermittelte Signale auf Protein-Phosphorylierungskaskaden in der Zelle. Die GTP-Bindungsdomäne umfasst zwei helikale Schaltregionen (Switch I und II), die durch die Sequenzabschnitte Asp30-Asp38 und Gly60-Glu76 gebildet werden. Diese "Schalt-Helix"-Regionen befinden sich dicht an der γ-Phosphatgruppierung des aktivierten GTP und weisen je nach GTP- oder GDP-Bindung unterschiedliche Konformationen auf. Im N-terminalen Bereich unter Einbeziehung des Sequenzabschnitts Tyr32-Tyr40 befindet sich die Effektor-Bindungsregion für GTPase-aktivierende Proteine (GAP) bzw. für Raf, das dem Ras in der Signaltransduktionskaskade folgt. GAP inaktiviert Ras, indem es an das R. bindet; die Aktivierung der GTPase führt zur Spaltung von GTP in GDP und anorganisches Phosphat; das GDP bleibt an Ras gebunden, dieses ist inaktiv. Erst durch das Guaninnucleotid-freisetzende Protein (GNRP, von engl. guanine nucleotide releasing protein, auch GEF, von engl. guanine nucleotide exchange factor) wird die Dissoziation von GDP initiiert, wonach die freigewordene Nucleotidbindungsstelle durch das im Vergleich zum GDP in weitaus höherer Konzentration vorliegende GTP besetzt und Ras aktiviert wird. Die Aktivierung von GNRP leitet den Ras-Zyklus ein und aktiviert damit Ras. Ras p21-Proteine wurden ursprünglich als Onkogenprodukte identifiziert und die Untersuchung der genomischen DNA von menschlichen Tumoren und Zelllinien zeigte, dass sie aktivierte ras-Gene enthalten. Mutationen in natürlich vorkommenden ras-Onkogenen wurden an den Resten 12, 13, 59 und 61 lokalisiert. In menschlichen Tumoren sind Mutationen in der Position 12 am häufigsten, wobei Gly-12 zu Ser, Cys, Arg, Asp, Ala oder Val mutiert wurde. [D.T. Denhardt Biochem. J. 318 (1996) 729; S.-H. Kim et al. Handb. Exp. Pharmacol. 108 (1993) 177; D.M. Leonard J.Med. Chem. 40 (1997) 2.972]

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