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Lexikon der Biochemie: STAT-Proteine

STAT-Proteine, STAT für Signaltransduktoren und -aktivatoren der Transcription, eine Familie DNA-bindender Proteine. Die biologischen Wirkungen der STATs reichen von antiviralen Antworten bis zur Zelltransformation und sie scheinen auch insbesondere am Signalstoff-Stoffwechsel beteiligt zu sein, der durch Cytokine aktiviert wird. Bis jetzt wurden in Säugetieren sechs und in Drosophilla zwei STATs und ihre korrespondierenden Gene identifiziert.

STATs zeigen über beinahe ihre gesamte Länge von ungefähr 700 Aminosäureresten Sequenzähnlichkeiten mit ausgeprägter Homologie zwischen den Resten 600-700. Dieser Abschnitt stimmt mit den SH2-Domänen anderer Proteine überein. Dagegen weisen die Reste 500-600 eine Sequenzähnlichkeit mit den SH3-Domänen auf (SH-Domänen). Die Spezifität der DNA-Bindungsstelle wird durch die Sequenz der Reste 400-500 bestimmt. Alle STATs haben einen einzigen Tyr-Rest in der Region des Rests 700, der im Verlauf der cytoplasmatischen Aktivierung des Proteins phosphoryliert wird. Das auf diese Weise aktivierte Protein bindet dann sequenzspezifisch an DNA. Einige STATs (STAT1a, STAT3, STAT4) besitzen in der Region des Rests 727 einen Ser-Rest, der (möglicherweise durch eine mitogenaktivierte Kinase) phosphoryliert werden kann, wodurch eine weitere Regulierungsstufe für STAT vorliegt.

STATs sind Komponenten des JAK/STAT-Signalstoff-Stoffwechsels, der mit Hilfe der Untersuchung der transcriptionellen Aktivatorantwort auf bestimmte Cytokine und Wachstumsfaktoren identifiziert wurde. Die JAK-Proteine (Janus-Kinase, eine Familie an Tyrosin-Kinasen, Jak-Familie) werden an die membranproximale Domäne des Cytokinrezeptors gebunden. Die Cytokinbindung induziert eine Rezeptordimerisierung. Dadurch können sich die assoziierten JAKs so nahe kommen, dass eine Aktivierung durch Transphosphorylierung möglich wird. Anschließend phosphorylieren diese aktivierten JAKs ein distales Tyrosin auf dem Rezeptor. Der phosphorylierte Rezeptortyrosinrest wird dann von der SH2-Domäne des STAT erkannt. Es bildet sich ein Komplex aus, in dem STAT durch Phosphorylierung seines strategischen Tyr mit Hilfe der JAKs aktiviert wird. Die aktivierten STATs gehen eine Hetero- oder Homodimerisierung ein und werden in den Kern verlagert, wo sie die Gentranscription aktivieren.

STATs wurden erstmals bei Untersuchungen des Signalstoff-Stoffwechsels entdeckt, der durch die Bindung von Interferon (IFN) durch Zellen angeregt wird. Zwei Mitglieder der STAT-Familie (STAT1 und STAT2) werden durch IFNα aktiviert, während IFN γ nur STAT1 aktiviert. Die Rolle der Janus-Familie an Tyrosin-Kinasen wurde durch die Beobachtung aufgeklärt, dass Zellen, denen JAK1 fehlt, nicht in der Lage sind, auf IFNα zu reagieren, und dass Mutanten, denen entweder JAK1 oder JAK2 fehlt nicht auf IFNχ reagieren. [C. Schindler u. J.E. Darnell Annu. Rev. Biochem. 64 (1995) 621-651; J.N. Ihle u. I.M. Kerr Trends Genet. 11 (1995) 69-74; J.N. Ihle Cell 84 (1996) 331-334; X.S. Hou et al. Cell 84 (1996) 419-430; M.A. Meraz et al. Cell 84 (1996) 431-442; J.E. Durbin et al. Cell 84 (1996) 443-450]

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