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Lexikon der Biochemie: Thymidylat-Synthase

Thymidylat-Synthase (EC 2.1.1.45), das die Synthese von Desoxythymidylat (dTMP) durch Methylierung von Desoxyuridylat (dUMP) katalysierende Enzym, wobei N5,N10-Methylentetrahydrofolat (N5,N10-FH4) als Donor der Methylgruppe fungiert (aktive Einkohlenstoff-Einheiten, Pyrimidinbiosynthese). Die T. ist ein hochkonserviertes Dimer (Mr 70 kDa). Die SH-Gruppe von Cys198 greift das C6-Atom von dUMP unter Ausbildung eines kovalenten Addukts nucleophil an. Das resultierende enzymgebundene Enolat bildet mit dem Iminium-Kation des N5,N10-FH4 einen ternären kovalenten Enzym-dUMP-FH4-Komplex, der schließlich unter Produktbildung und Freisetzung von Dihydrofolat sowie Regenerierung des Enzyms zerfällt. Das Dihydrofolat wird in einer NADPH-abhängigen Reaktion durch die Dihydrofolat-Reduktase wieder zu N5,N10-FH4 regeneriert. Die T. wird durch Selbstmord-Inhibitoren gehemmt und ist wie die Dihydrofolat-Reduktase ein wichtiger Angriffspunkt der Krebschemotherapie.

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