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Lexikon der Biologie: BRCA1

BRCA1, "Brustkrebsgen",Bezeichnung für ein Mitte der 90er Jahre entdecktes Gen (breast cancer 1), das für die Entstehung eines Teils des erblichen Brustkrebses mitverantwortlich ist, wenn es Mutationen trägt. Das Gen codiert für ein aus 1863 Aminosäuren bestehendes Protein, das am Aminoende zwei Zink-Finger (Zink-Finger-Proteine) besitzt. Es ist auf dem Chromosom 17q21 lokalisiert, seine 22 Exonen sind über 100 kb verstreut. Ein 7,8 kb langes Transkript findet man in Testis (Hoden), Thymus, Ovar und Brustgewebe. Etwa jede zehnte Frau erkrankt an Brustkrebs, aber nur in 5–10% aller Brustkrebserkrankungen sind vererbte Faktoren – Mutationen im BRCA1-Gen – an der Krebsentstehung beteiligt. Es handelt sich um ein Tumorsuppressorgen, dessen Genprodukt als negativer Regulator das Tumorwachstum verhindert, indem es Schäden am Erbgut repariert. Der Ausfall dieses Gens führt zu genetischer Instabilität, die weitere Mutationen – z. B. im p53-Gen (p53-Protein, Tumorsuppressorgene), das als Krebsauslöser bekannt ist – begünstigt. Mutationen, die zum Ausfall des Tumorsuppressors führen, erhöhen daher das Risiko betroffener Frauen, an Brustkrebs und Ovarialkarzinom zu erkranken. Männer mit Mutationen im BRCA1-Gen haben ein erhöhtes Brust- sowie Prostatakrebs-Risiko. Bislang (1999) kennt man rund 250 Mutationen, allerdings ist noch unklar, wieviele der zahlreichen aufgespürten Mutationen harmlose Varianten sind, die gar keine Schäden verursachen. Das BCRA1-Protein scheint auch bei nicht vererbten Brustkrebsfällen eine Rolle zu spielen. Das von BRCA1 codierte Protein ist bei fast allen Brustkrebspatientinnen falsch lokalisiert: statt im Zellkern seine Wirkung zu entfalten, wird es aus noch unbekannten Gründen im Cytoplasma zurückgehalten. Einige Befunde deuten darauf hin, daß nicht nur Veränderungen des BRCA1-Gens, sondern auch ein Mangel an funktionsfähigem BRCA1-Protein zur Entartung einer Zelle führen kann – vermutlich, weil die geforderten Reparaturarbeiten nicht in ausreichendem Maß durchgeführt werden können. Auf dem Chromosom 13q12-13 fand man ein zweites Gen – BRCA2 –, dessen mutierte Form ebenfalls für den erblichen Brustkrebs verantwortlich ist. Im Falle von BRCA2 sind bislang rund 100 Mutationen bekannt. Das intakte, von BRCA2 codierte Protein bildet einen Komplex mit dem Produkt des RAD51-Gens. Dieses Protein spielt eine Rolle bei der DNA-Reparatur; ein Ausfall des zur Komplexbildung benötigten BRCA2-Proteins führt daher zu einer Einschränkung des Reparaturvorgangs und damit zu einer Weitergabe defekter Chromosomen an Tochterzellen, was langfristig die Entstehung von Tumoren begünstigt ( vgl. Infobox ). Ähnliches gilt offenbar für die Funktionsweise von BRCA1. Verschiedene Genveränderungen führen zu einem unterschiedlich hohen Erkrankungsrisiko, möglicherweise, weil teilweise fehlerhafte Gene Reparaturaufgaben noch partiell übernehmen können. Chromosomenkarte ( Chromosomenkarte I
Chromosomenkarte II
Chromosomenkarte III
Chromosomenkarte IV
), Onkogene (Tab.).

A.H./B.G./M.B./S.Kl.

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