Lexikon der Biologie: differentielle Genexpression
differentielle Genexpression w, die für verschiedene Zellen unterschiedlichen Muster in der Menge von Genprodukten (Proteinen), die vom Entwicklungszustand der Zelle, von Signalen aus umgebenden Zellen und von Signalen aus der Umwelt abhängig sind. Entgegen der von A.F.L. Weismann aufgestellten Theorie, daß die Zellen bei jeder Zellteilung (Cytokinese) etwas Erbmaterial verlören, wodurch sie im Lauf der Entwicklung immer unterschiedlicher würden, zeigte sich später, daß jede Zelle (von Ausnahmen, wie den Fadenwürmern, einmal abgesehen) das vollständige Erbmaterial erhält (genetische Totipotenz). Um also das Verschiedenwerden der Zellen eines Organismus (Zell-Differenzierung) zu erklären, muß man annehmen, daß der für alle Zellen gleiche Bestand an Genen in unterschiedlicher Weise angeschaltet wird. Dies wird entweder dadurch erreicht, daß 1) die Transkription verschiedener Gene unterschiedlich gesteuert wird (differentielle Transkription), oder daß 2) die Translation der entsprechenden mRNA (messenger-RNA) in Protein kontrolliert wird (Translationskontrolle; vgl. Abb. ). Bislang am besten untersucht sind Prozesse der differentiellen Transkription. Die Synthese eines Primärtranskripts (Transkription) wird durch bindende Proteine, sog. Transkriptionsfaktoren gesteuert. Diese bewirken entweder ein Abschalten der Transkription (negative Kontrolle) mit Hilfe von Repressoren (z. B. durch den lac-Repressor im Fall des Lactose-Operons bei Escherichia coli) oder im Fall einer positiven Kontrolle eine Steigerung der Transkription (dies konnte z. B. für Gene gezeigt werden, die durch Steroidhormone aktiviert werden). Bei Prokaryoten überwiegt eine negative Transkriptionskontrolle, bei Eukaryoten finden sich Kombinationen von negativ und positiv wirkenden Transkriptionsfaktoren, die sich oft zu hochmolekularen und dynamisch veränderbaren Komplexen zusammenlagern. Flankierende Sequenzbereiche können stadien- oder gewebespezifisch die Transkriptionsaktivität fördern (enhancer) oder inhibieren (silencer). Die Transkriptionsfaktoren erkennen den Promotorbereich des Zielgens mittels spezifischer DNA-Bindungsmotive (z. B. Helix-turn-Helix, Helix-loop-Helix, Zinkfinger, POU-Domäne; Protein-DNA-Interaktion). Darüber hinaus sind Strukturveränderungen von DNA (Desoxyribonucleinsäuren) bzw. von Chromosomen, induziert durch die Wirkung spezifischer Proteine, für die differentielle Genexpression von Bedeutung. Eine Voraussetzung für die Transkription der im Chromatin verpackten DNA von Eukaryoten ist z. B., daß die aktiven Bereiche dekondensiert und dadurch für RNA-Polymerase und für Aktivatorproteine zugänglich werden. Genorte besonders intensiver Transkription sind z. B. die Puffs an den Riesenchromosomen von Dipteren (Zweiflüglern) und die Schleifen an den Lampenbürstenchromosomen der Amphibien. Beide prägen an den jeweiligen Chromosomen Muster aus, die für die Zellen eines bestimmten Entwicklungszustands spezifisch sind, was den Zusammenhang zwischen Zelldifferenzierung und differentieller Genexpression belegt. Auch die Strukturumwandlung von fakultativem Hetero-Chromatin wird mit dem An- bzw. Abschalten der Transkription in den entsprechenden Bereichen in Zusammenhang gebracht, da die Menge an fakultativem Heterochromatin je nach Differenzierung der Zellen sehr unterschiedlich ist. Die spezifische Expression von Genen kann weiterhin durch den Methylierungsgrad (DNA-Methylierung) entsprechender DNA-Regionen, durch Umorientierung bestimmter DNA-Segmente (z. B. die als Phasen-Variation bezeichnete Inversion eines DNA-Segments bei Salmonellen oder die bei der Entstehung bestimmter Tumore nachgewiesene Umlagerung von DNA-Abschnitten), durch Herausschneiden einzelner DNA-Segmente (z. B. bei Genen für die Produktion von Antikörpern in Lymphocyten) oder durch selektive DNA-Amplifikation (Genamplifikation; z. B. Gene für 18S- und 28S-rRNA in den Oocyten des Glatten Krallenfrosches, Xenopus laevis; Krallenfrösche, Amphibienoocyte, Xenopus-Oocyten-Expressionssystem) reguliert werden. Derartige Regelzustände können bei der Mitose auch an die Tochterzellen weitergegeben werden. Die Synthese unterschiedlicher Proteine bei Eukaryoten kann außerdem auf alternatives Spleißen eines gegebenen Primärtranskripts zurückzuführen sein. Neben diesen Mechanismen, die auf der Seite der DNA wirksam sind, wird die Transkriptionsaktivität vor allem jedoch durch die Aktivität und den Pegel bindender Transkriptionsfaktoren gesteuert. Das auslösende Signal, in der Regel von einem Rezeptorprotein wahrgenommen, löst dabei eine oder mehrere Signalkaskaden aus. Am besten verstanden sind die Phosphorylierungskaskaden, die an der Steuerung des Zellzyklus beteiligt sind und letztendlich in der Aktivierung von im Kern schon vorhandenen Transkriptionsfaktoren gipfeln. Die aktivierten Transkriptionsfaktoren werden durch die Phosphorylierung dazu befähigt, an ihre Zielsequenz zu binden und dadurch die Transkription der Zielgene auszulösen. In neuerer Zeit wurde noch ein weiterer Wirkungsweg nachgewiesen, bei dem die Transkriptionsfaktoren in der ungereizten Zelle im Cytoplasma vorliegen und nach Anschalten der Signalkette in den Kern wandern und dort ihre Wirkung entfalten. Dieser zunächst für den Transkriptionsfaktor dorsal (der die dorsoventrale Achse im Drosophila-Embryo bestimmt; dorsal-Gen) gezeigte Kerntransport wurde später auch für den Transkriptionsfaktor NF-κB bei Säugern und für mehrere Transkriptionsfaktoren Höherer Pflanzen nachgewiesen.
Eine Translationskontrolle spielt vor allem bei morphogenetischen Vorgängen der frühen Embryonalentwicklung eine Rolle. Die Entstehung von Körperachsen bei der Fruchtfliege Drosophila wird entscheidend durch nicht-translatierte mRNA gesteuert, die vor der Befruchtung von den Zellen des mütterlichen Ovars in die sich entwickelte Eizelle abgegeben wird und dann entlang von Mikrotubuli zu den Zellpolen transportiert und dort verankert wird. Erst nach der Befruchtung wird diese mRNA dann translatiert. Sie codiert für verschiedene Transkriptionsfaktoren, die dann wiederum lokal begrenzt verschiedene Gene anschalten, die für die weitere Entwicklung notwendig sind. Der Bauplan des Drosophila-Embryos läßt sich also zurückführen auf ein unterschiedliches Muster nicht-translatierter mRNA, die erst dann translatiert wird, nachdem sie an ihrem Ziel angekommen ist. Eine Translationskontrolle wurde auch für die frühe Entwicklung von Amphibieneiern, für die Morphogenese der großzelligen Alge Acetabularia (Dasycladales), für die frühe Entwicklung von Pollenschläuchen und für die Polaritätsinduktion der Zygote des Blasentangs Fucus (Fucales) gefunden. Darüber hinaus spielt Translationskontrolle von Genen bei der Reaktion auf Hitze- und Kältestreß eine wichtige Rolle. Differential Display, differentielle Hybridisierung, Genexpression, Genregulation, Subtraktionshybridisierung; Genaktivierung.
G.St./M.B./P.N.
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| differentielle Genexpression Differentielle Genexpression, abgelesen an einer Merkmalsbildung, der Anthocyansynthese. Die Anthocyane aus einer bestimmten Petunienrasse wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie voneinander getrennt und dann photometrisch ausgemessen. Jeder Gipfel repräsentiert ein Anthocyan. Unten jeweils Ausschnitte aus der Strukturformel der betreffenden Anthocyane, ganz unten die Laufstrecke des Dünnschichtchromatogramms (Start – Front); a ganz junge Blütenknospen, b mittelalte Blütenknospen, c alte Blütenknospen, d entfaltete Blüte. Man erkennt, daß die einzelnen Anthocyane nacheinander während der Knospenentwicklung auftreten, was die differentielle Expression der Gene in Form der entsprechenden Enzymproteine widerspiegelt. |
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| differentielle Genexpression Unterschiedliche Ebenen, auf denen die differentielle Genexpression reguliert werden kann. |
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