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Lexikon der Biologie: DNA-Reparatur

DNA-Reparatur w, die in der Zelle ablaufenden, enzymatisch gesteuerten Prozesse zur Beseitigung von DNA-Schäden, d. h. von DNA-Modifikationen, durch welche die physiologischen DNA-Funktionen (Replikation und/oder Transkription) blockiert bzw. verändert werden. Derartige Schäden können u. a. sein: fehlende Basen, veränderte Basen (Basenanaloga), inkorrekte Basenpaarung, Deletion oder Insertion einzelner oder mehrerer Nucleotide in einem der beiden DNA-Stränge, Pyrimidin-Dimere, Strangbrüche (Einzelstrangbruch) oder die kovalente Quervernetzung der DNA-Stränge. Bei der Replikation entstehende falsche Basenpaarungen können direkt durch die "Druckfehlerkorrektur"-Funktion von DNA-Polymerasen eliminiert werden. Im weiteren Verlauf des Zellzyklus auftretende DNA-Schäden können u. a. durch krebsverursachende Chemikalien (cancerogen), ultraviolette Strahlung (Ultraviolett) oder freie Radikale hervorgerufen werden. DNA-Reparatur-Prozesse sind im gesamten Organismenreich weit verbreitet und verlaufen in allen Organismen ähnlich, aus technischen Gründen sind sie jedoch an Mikroorganismen, besonders Escherichia coli, am eingehendsten untersucht. Da die DNA zur Reparatur prinzipiell für beteiligte Enzyme zugänglich sein muß, hat die DNA-Konformation (z. B. A- oder B-Form; Desoxyribonucleinsäuren) Einfluß auf die Effizienz des Reparaturvorgangs und damit auf die Häufigkeit von DNA-Schäden bzw. Mutationen innerhalb verschiedener Gene. Die Signalsysteme, die Reparaturenzyme zu den geschädigten Stellen leiten, sind noch nicht bekannt (Typen der DNA-Reparatur: vgl. Infoboxvgl. Abb. ) unterschieden:
1) Photoreaktivierung: führt zur Beseitigung von Pyrimidindimeren; das Enzym Photolyase bindet im Dunkeln an die Pyrimidindimere enthaltenden DNA-Positionen und spaltet bei Bestrahlung mit sichtbarem Licht Pyrimidin-Dimere zu den Monomeren, wodurch die betroffenen Basen ihre ursprünglichen Paarungseigenschaften zurückerlangen. Dabei absorbiert das Chromophor der Photolyase (speziesabhängig N5,N10-Methenyltetrahydrofolat oder Deazaflavin) Licht im Wellenlängenbereich von 300–500 nm, die Anregungsenergie wird über FADH auf den Cyclobutanring des Pyrimidin-Dimers übertragen. Im Gegensatz zu dieser im Licht stattfindenden DNA-Reaktivierung werden die übrigen, lichtunabhängigen Mechanismen als Dunkelreaktivierung oder Dunkelreparatur bezeichnet.
2) Exzision von Nucleotiden: 5´-terminal von einer schadhaften Stelle in einem DNA-Strang wird durch eine Endonuclease (jeweils spezifisch für Pyrimidindimere, alkylierte Purine [alkylierende Substanzen], fehlende oder fehlgepaarte Basen) ein Einzelstrangbruch erzeugt. An dieser Bruchstelle beginnend, baut anschließend eine Exonuclease in 5´

3´-Richtung Nucleotide des beschädigten Einzelstrangs ab, wobei außer dem veränderten Nucleotid noch weitere 20–100 Nucleotide entfernt werden. Schließlich wird die so entstandene Einzelstranglücke mit Hilfe einer DNA-Polymerase wieder aufgefüllt. In DNA-Polymerase I aus Escherichia coli ist gleichzeitig, neben der DNA-Polymerase-Aktivität, auch eine 5´

3´-Exonuclease-Aktivität enthalten, so daß Herausschneiden und Auffüllen synchron an den beiden räumlich getrennten Domänen desselben Enzymmoleküls ablaufen können. Die Verknüpfung der freien 5´- und 3´-Enden erfolgt als abschließender Schritt durch DNA-Ligase, wodurch wieder ein vollständig intaktes DNA-Molekül hergestellt ist. Die Exzision von Nucleotiden kann auch im Verlauf der Transkription erfolgen. Dabei spielen zwei Untereinheiten des multimeren Transkriptionsfaktors TFIIH eine wesentliche Rolle, die enzymatische (Helicase- und ATPase-) Aktivität besitzen. TFIIH vermag zudem den Zellzyklus zu inhibieren, was dem Reparaturvorgang die notwendige Zeit gibt.
3) Exzision von Basen: Uracil, Hypoxanthin, alkylierte Purine oder Purine mit geöffnetem Imidazolring können durch jeweils spezifische N-Glykosylasen (Glykosidasen) aus DNA entfernt werden. Die korrekte Base kann anschließend durch eine Insertase an der betreffenden Stelle in DNA eingefügt werden. Die durch eine N-Glykosylase entstandene apurinische bzw. apyrimidinische Stelle in der DNA kann, wie bei der oben beschriebenen Exzision von Nucleotiden, auch durch Endonuclease- (hier AP-Endonuclease), Exonuclease-, DNA-Polymerase- und Ligase-Aktivität repariert werden.
4) Dealkylierung von Basen: betrifft vor allem durch alkylierende Substanzen oder zelleigene Methylgruppendonoren wie S-Adenosylmethionin gebildetes O6-Methylguanin. Die Methylgruppe wird irreversibel auf die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase übertragen, die dadurch inaktiviert wird.
5) Reparatur durch Rekombination im Verlauf der Replikation: Nichtreparierte Nucleotidpositionen, die sich in der Regel als Hemmstellen der Replikation auswirken, können durch die Replikationsenzyme zunächst umgangen werden, da sich der Replikationsprozeß ohnehin in kleineren Abschnitten abspielt. DNA-Polymerasen beenden in diesem Fall die DNA-Synthese an der schadhaften Stelle und nehmen sie in einem gewissen Abstand davon wieder auf, so daß in der Replikationsgabel (Replikation) zunächst ein DNA-Doppelstrang mit einer mehr oder weniger großen Einzelstranglücke entsteht. Da die intakte genetische Information jedoch auch auf dem zweiten, schon replizierten Elternstrang vorhanden ist, kann die Schadstelle im elterlichen Strang durch Crossing over zwischem dem an dieser Stelle noch eine Lücke enthaltenden Tochterstrang und dem intakten Elternstrang mit einem komplementären DNA-Segment gepaart werden. Die dadurch entstandene Lücke im bislang intakten Elternstrang kann nun durch DNA-Polymerase und Ligase komplementär zum zweiten Tochterstrang aufgefüllt werden. Dieser Mechanismus führt im Endeffekt zwar nicht zur Beseitigung des Schadens in der DNA, gewährleistet jedoch die Kontinuität der Replikation.
6) SOS-Reparatur (SOS-System): neben den oben beschriebenen permanent wirkenden (konstitutiven) Reparaturmechanismen gibt es in Escherichia coli die sog. SOS-Reparatur, die z. B. durch intensive UV-Bestrahlung induzierbar ist, jedoch vergleichsweise fehlerhaft, d. h. Mutationen auslösend, arbeitet. Dabei spaltet das durch einzelsträngige DNA aktivierte recA-Protein die Repressorproteine für verschiedene Gene, u. a. der Gene, die für die Uvr-Endonuclease codieren. Die Endonuclease zerschneidet den DNA-Strang beidseitig einer Schädigung und setzt ein 12 Basenpaare langes Oligodesoxynucleotid frei. Die Lücke wird durch DNA-Polymerase I aufgefüllt und durch DNA-Ligase geschlossen. Der Ablauf der Replikation ist auf diese Weise gewährleistet, wegen der erhöhten Mutationsrate wird dieser Reparaturmechanismus jedoch nur in extremen Notfallsituationen, d. h. bei starker Schädigung von DNA, induziert. Im Escherichia coli-Genom sind bislang über 30 Genloci (Genort) bekannt, die für Reparaturenzyme codieren. Dies unterstreicht die allgemeine Bedeutung von DNA-Reparatur für die Zelle. G.St./M.B.


, vgl. Abb.). – Beim Menschen ist eine Reihe von Krankheiten bekannt, die auf Defekte im DNA-Reparatursystem zurückzuführen sind. Die bekannteste ist Xeroderma pigmentosum, eine Krankheit, die sich darin äußert, daß UV-Bestrahlung zu Hautkrebs führt. Xeroderma-pigmentosum-Patienten zeigen einen Defekt in der Exzision von Pyrimidindimeren. Aufgrund einer Korrelation zwischen dem durchschnittlichen Alter einzelner Spezies und der Aktivität von Reparaturprozessen wurde vorgeschlagen, daß die Programmierung von Alternsprozessen (Altern) durch die Fehlerdurchlässigkeit eventueller spezieller Reparaturmechanismen bedingt ist. Deinococcus, Strahlenschäden, Tumorsuppressorgene, Ubiquitin, Zellstrahlung.

G.St./M.B.

Lit.: Lindahl, T.R.: DNA repair and recombination. London 1995.

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