Lexikon der Biologie: GABA-Rezeptor-Kanäle
GABA-Rezeptor-Kanäle, γ-Aminobuttersäurerezeptor-Kanäle, Abk. GABAARK und GABACRK, transmembranäre Glykoproteine, deren wäßrige Poren nach Binden des Aminosäure-Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure (GABA) öffnen. GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn. Seine Hemmwirkung entfaltet er über 2 grundlegend verschiedene Klassen von Rezeptoren: GABAA- und GABAC-Rezeptoren einerseits und GABAB-Rezeptoren andererseits. Der GABAB-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter (G-Proteine) Rezeptor. Aktiviert wird er durch GABA und GABAB-Rezeptor selektive synthetische Agonisten wie Baclofen. Letzteres hemmt u.a. die Aktivierung von motorischen Neuronen im Rückenmark und wird daher bei Muskelsteife (Spastizität), wie sie z.B. bei multipler Sklerose oder Rückenmarksverletzungen auftritt, therapeutisch eingesetzt (zentrales Muskelrelaxans; Muskelrelaxantien). 2 GABAB-Rezeptor-Proteine wurden kloniert (GBR1 und GBR2 für GABAB-Rezeptor 1 und GABAB-Rezeptor 2). Beide Proteine müssen sich zu sog. Heterodimeren zusammenlagern, um voll funktionsfähige Rezeptoren zu bilden. Aktivierung der heterodimeren Rezeptoren, die sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch vorkommen, wirkt an neuronalen Zellen inhibitorisch. Über Vermittlung von G-Proteinen kommt es zur Hemmung von Ca2+-Kanälen (Calciumkanäle) und zur Aktivierung von K+-Kanälen (Kaliumkanäle) mit der Konsequenz einer verminderten Transmitter-Freisetzung einerseits (Hemmung des Ca2+-Einstroms) und Hyperpolarisation mit Verminderung der neuronalen Erregbarkeit (Aktivierung des K+-Ausstroms) andererseits. Die eigentlichen GABA-Rezeptor-Kanäle sind die GABAA- und GABAc-Rezeptoren. Bei beiden handelt es sich um Liganden-gesteuerte Ionenkanäle. Die Bindungsstelle für Agonisten (oder den Transmitter) und die Transmembranpore (der Ionenkanal) sind in einem Makromolekül zusammengefaßt. Aktivierung des Rezeptors führt mit kurzer zeitlicher Verzögerung (Latenz < 5 ms) zum Öffnen der Kanalpore. Durch diese Eigenschaft sind GABA-Rezeptor-Kanäle Rezeptoren der schnellen synaptischen Informationsübertragung (Synapsen). Die Kanalpore ist für das Anion Cl– (Chlor) durchgängig. Nach Aktivierung der Rezeptoren öffnen die Kanäle, Cl– strömt entlang seines elektrochemischen Gradienten (extrazelluläre Cl–-Konzentrationen sind etwa 30fach höher als die intrazellulären; zur Ionenverteilung: Chloridkanäle) in das Zellinnere ein. Es resultiert eine Hyperpolarisation der Zelle. GABAA- und GABAC-Rezeptoren sind also ebenfalls inhibitorisch und wirken neuronaler Erregung entgegen. Ein selektiver Agonist an der GABA-Erkennungsstelle der GABAARK und GABACRK ist Muscimol aus dem Fliegenpilz (Amanita muscaria). Ein kompetitiver Antagonist (der um die GABA-Bindungsstelle konkurriert, ohne selbst einen Effekt auszulösen) an GABAARK ist das Krampfgift Bicucullin. GABABRK hingegen werden nicht beeinflußt. Das ebenfalls krampfauslösende Pikrotoxin oder Kokkulin (ein Inhaltsstoff der Kokkelskörner des südostasiatischen Mondsamengewächses Anamirta cocculus; Menispermaceae, Fischkörner) ist ein Hemmstoff an beiden Rezeptortypen. Es greift allerdings nicht an der GABA-Bindungsstelle an, sondern verstopft die Kanalpore, ist also ein Kanalblocker. Eine Reihe weiterer, am zentralen Nervensystem angreifender Pharmaka interferiert mit GABAARK, nicht aber mit GABACRK. Dazu gehören Benzodiazepin-Tranquilizer (Benzodiazepine, z.B. Diazepam), Barbiturate (z.B. Pentobarbital) und Steroide (z.B. Alphaxalon, ein Anästhetikum, das aufgrund der sedierenden Wirkung des natürlichen Steroidhormons Progesteron entwickelt wurde; auch Testosteron und Corticosteron haben ähnliche zentrale Effekte). Alle letztgenannten Substanzen verstärken die hemmende GABA-Wirkung. Wahrscheinlich ist eine Potenzierung des hyperpolarisierenden Cl–-Stroms durch GABAARK die wichtigste molekulare Grundlage der sedierenden Wirkung dieser Pharmaka. Gleichzeitig ergeben sich aus den Wirkungen der Substanzen Implikationen auf Krankheitszustände. So wurde z.B. vorgeschlagen, daß, neben anderem, ein Defizit der GABA-ergen Neurotransmission eine Ursache für Epilepsien sein könnte. Obwohl nicht bewiesen, sprechen aber einerseits die krampfhemmende Wirkung von Diazepam (GABA-Potenzierung) und andererseits die Anfall-auslösenden Effekte von Bicucullin und Pikrotoxin (GABA-Abschwächung) für diese Hypothese. Auch die Tatsache, daß Valproat (Dipropylacetat; Valproinsäure), welches das GABA-abbauende Enzym GABA-Transaminase hemmt und so zur Akkumulation des Transmitters führen kann, antiepileptisch wirkt, deutet in diese Richtung. 7 verschiedene GABA-Rezeptor-Kanal-Proteinuntereinheiten, einige mit zusätzlichen Isoformen, wurden bisher aus den Gehirnen von Säugern kloniert: α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ, ε, π und ρ1-ρ3. Die Aminosäuresequenzen der Protein-Untereinheiten zeigen eine Sequenzidentität (20–30%) mit denen anderer Liganden-gesteuerter Ionenkanäle, wie z.B. dem nicotinischen Acetylcholinrezeptor-Kanal, Glycin-Rezeptor-Kanälen oder 5HT3-Rezeptoren (Serotonin-Rezeptor-Kanäle). Die Aminosäure-Identität zwischen den einzelnen Isoformen der Proteine aus einer Klasse beträgt ca. 70%, zwischen den Subklassen ca. 30%. Man geht davon aus, daß ein GABAARK oder ein GABACRK aus 5 Protein-Untereinheiten zusammengebaut wird (Pentamer). Alle klonierten Untereinheiten haben, ähnlich wie die des nicotinischen Acetylcholinrezeptor-Kanals, 4 membrandurchspannende Segmente (M1–M4), die aus einer Aminosäuresequenz von 22–23 α-helikalen Residuen bestehen. Die große Anzahl verschiedener Proteinuntereinheiten läßt theoretisch eine Vielzahl möglicher Kombinationen für pentamere GABA-Rezeptor-Kanäle zu. Es scheint aber einige Regeln zu geben. So werden die (Bicucullin- und Benzodiazepin-insensitiven) GABACRK offensichtlich auschließlich aus den Isoformen der ρ-Untereinheiten aufgebaut. Die (Bicucullin- und Benzodiazepin-sensitiven) GABAARK benötigen hingegen α-, β- und γ-Untereinheiten. Die Bindungsstelle für die Benzodiazepin-Tranquilizer scheint dabei an der Grenzfläche zwischen den α- und γ-Untereinheiten lokalisiert zu sein, die für den Transmitter GABA oder den Agonisten Muscimol an der Grenzfläche zwischen α und β. Die mRNA für die bekannten GABAA-Kanal-Untereinheiten ist im Gehirn weit verbreitet, wobei es für die einzelnen Untereinheiten regionale Unterschiede gibt. Dies deutet darauf hin, daß es sich beim GABAARK um eine heterogene Rezeptorpopulation handelt. Die Tatsache, daß die pharmakologischen Eigenschaften der Rezeptoren, wie Sensitivität gegenüber GABA oder GABA-Modulatoren, in verschiedenen Hirngebieten unterschiedlich ausgeprägt sind, stützt diese Hypothese. Die ρ-Untereinheiten für die GABACRK zeigen eine engere Verteilung; man findet sie vor allem in der Netzhaut des Auges, im Kleinhirn und im Hippocampus. GABA-Rezeptorantagonisten, neuroaktive Steroide.
W.N.
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