Lexikon der Biologie: genetisches Imprinting
genetisches Imprinting s [engl. imprint = Prägung], genetische Prägung, genomisches Imprinting, genomische Prägung, unterschiedliche Wirkung identischer elterlicher Allele von autosomalen Genen, die davon abhängt, ob die Allele über das Spermium (väterliches Genom; Spermien) oder über die Eizelle (mütterliches Genom) in die Zygote gelangt sind. Das genetische Imprinting geht also über die geschlechtschromosomal und durch maternale Vererbung bedingte Inäquivalenz des mütterlichen und väterlichen Genoms hinaus. Der Begriff „genetisches Imprinting“ bezieht sich zwar in der Regel auf autosomale Gene, doch kann auch die Inaktivierung des X-Chromosoms (X-Inaktivierung) als eine Form des genetischen Imprintings betrachtet werden. Das eigentliche genetische Imprinting führt entweder zu einer bevorzugten Expression von mütterlichen oder von väterlichen Allelen bestimmter Gene und läuft allen Regeln der klassischen Mendelschen Genetik zuwider. Manche väterlichen und mütterlichen Allele autosomaler Gene tragen offenbar Veränderungen („imprints“), die ihre differentielle Expression (differentielle Genexpression) untereinander steuern. Man schätzt die Anzahl solcher Gene im menschlichen Genom auf 100–200. Da diese Gene offensichtlich in bestimmten chromosomalen Regionen gehäuft auftreten, wird eine Kontrolle des genetischen Imprintings auf Ebene von Chromosomendomänen vermutet. Die molekularen Grundlagen des genetischen Imprintings sind noch weitgehend ungeklärt, jedoch weist bei einigen dieser Genpaare das weniger exprimierte eine erhöhte Cytosin-Methylierung (DNA-Methylierung) an CpG-Dinucleotiden auf. Eine spezifische DNA-Methyltransferase sorgt dafür, daß im Verlauf der Replikation der DNA (bzw. direkt im Anschluß daran) der Tochterstrang dasselbe Methylierungsmuster erhält wie der Matrizen-Strang. Dagegen werden die genetischen Imprints bei der Spermienbildung bzw. Eizellenbildung aufgehoben und durch väterliche bzw. mütterliche Imprints ersetzt. Die Auswirkungen der genetischen Imprints treten besonders in der Entwicklung zu Tage – Embryonen, bei denen die DNA-Methyltransferase ausgeschaltet ist, sterben in einem frühen Entwicklungsstadium ab. Fehler beim Aufheben und Ersetzen von Imprints während der Keimzellentwicklung werden auch als Ursache für mehrere Kinder-Krebsarten sowie einige Erbkrankheiten (Tab.) angesehen. Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (Prader-Labhart-Willi-Syndrom), die durch mentale Retardierung, extreme Fettleibigkeit und Kurzwüchsigkeit sowie überproportional kleine Hände und Füße gekennzeichnet sind, weist das von der väterlichen Seite stammende Chromosom 15 partielle Deletionen auf, so daß nur das mütterliche Chromosom 15 vollständig vorhanden ist, oder es liegt eine mütterliche uniparentale Disomie des Chromosoms 15 vor, so daß nur die beiden inaktiven mütterlichen Allele vorhanden sind. Im Gegensatz dazu trägt beim Angelman-Syndrom, das mit motorischer und intellektueller Retardierung einhergeht, das von der mütterlichen Seite stammende Chromosom 15 partielle Deletionen, es fehlen also die mütterlichen Kopien entsprechender Gene, oder es liegt eine väterliche uniparentale Disomie des Chromosoms 15 vor, so daß nur die beiden aktiven väterlichen Allele vorhanden sind. Ein fehlerhaftes Imprinting wird auch als Ursache für bestimmte Krebsformen, so z.B. das Rhabdosarkoma-Karzinom, mitverantwortlich gemacht. In der letzten Zeit ist es gelungen, weitere Gene mit genomischer Prägung zu identifizieren. Dazu gehören der insulinähnliche Wachstumsfaktor IGF-2 (insulin like growth factor type 2), der das Wachstum und die Entwicklung anderer Zellen reguliert, und der dazugehörige Rezeptor IGF-2r. Allerdings trifft bei diesen beiden Genen die Vorstellung, daß eine erhöhte Methylierung zur Inaktivierung führt, nicht zu. Im Falle des Gens für den Rezeptor IGF-2r bei Mäusen ist nur das mütterliche Allel stark methyliert, was aber nicht zur Inaktivierung führt. Vielmehr ist nur das methylierte Allel aktiv. Daher ist diese Vorstellung vom Mechanismus der Prägung nach wie vor umstritten.
J.S./A.H./M.B.
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