Lexikon der Biologie: Globin-Gene
Globin-Gene [von *globi- ], die für die Proteinketten des Hämoglobins und Myoglobins (Globin) codierenden Gene (Gen). Es werden α- und β-Typ-Ketten unterschieden, die sich durch verschiedene Länge, Struktur und Lage im Genom auszeichnen. Von beiden Ketten gibt es Vertreter, die nur in der embryonalen oder in der fetalen (prä-adulten) Phase ausgebildet werden und später durch die adulten Polypeptide ersetzt werden. Durch die zeitliche Abhängigkeit des An- und Abschaltens verschiedener Gene werden Produktvarianten mit gleicher Funktion gebildet. α-Typ-Globin-Gene des Menschen sind auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 ( Chromosomenkarte I
Chromosomenkarte II
Chromosomenkarte III
Chromosomenkarte IV
) lokalisiert und umfassen einen Bereich von ca. 28 Kilobasenpaaren (kbp). Alle Gene sind in einem einzigen Cluster organisiert. Der Cluster beinhaltet 3 funktionelle Gene und das Θ-Gen mit unbekannter Funktion in der Reihenfolge 5'–ζ, α2, α1, Θ–3', außerdem 3 Pseudogene zwischen dem ζ-α2-Gen (ψζ, ψα2, ψα1). Die ζ-Ketten werden nur in den ersten 8 Wochen der Embryonalentwicklung gebildet und danach durch die α-Ketten ersetzt. β-Typ-Globin-Gene, ebenfalls clusterartig organisiert, umfassen einen etwa 50 kbp großen Bereich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 11. Der Cluster beinhaltet 5 funktionelle Gene in der Reihenfolge 5'–ε, γG, γA, δ, β–3' und 2 Pseudogene (ψβ2 stromaufwärts [upstream] von ε und ψβ1 zwischen γA und δ). Die ε-Kette wird nur während der frühen Embryonalentwicklung gebildet und später im Fetalhämoglobin durch γ-Ketten ersetzt. Die beiden γ-Globin-Gene unterscheiden sich nur in einem Codon, was dazu führt, daß die 136. Aminosäure im γA-Globin Alanin, die im γG-Globin Glycin ist. Im adulten Organismus werden 2 β-Typ-Globin-Gene exprimiert (Adulthämoglobin), wobei das Hämoglobin HbA1, das aus je 2 α- und β-Ketten besteht (α2β2), weitaus häufiger (über 97% des gesamten Hämoglobins) ist als das HbA2 (α2δ2) und die fortbestehende fetale Form α2γ2. Diese Globin-Gen-Clustermuster – so gefunden bei Höheren Primaten – finden sich auch bei anderen Wirbeltieren, jedoch ergeben sich Unterschiede in bezug auf Typen, Anzahl und Anordnung der Gene. So liegt z.B. ψβ der Höheren Primaten an einer Position, die einem aktiven embryonalen Gen der Ziege entspricht. Die Codierung der β-artigen Globine erfordert bei verschiedenen Säugern einen DNA-Bereich zwischen 20 und 50 kb – wesentlich mehr, als man aufgrund der bekannten β-Globin-Proteine erwarten würde. – Die regulatorischen Elemente zur Expression der β-Typ-Globine liegen in einem weiten Bereich, der sich von 18 kbp upstream des ε-Gens bis 100 kbp stromabwärts (downstream) des β-Gens erstreckt. Die etwa 18 kbp lange, upstream zum ε-Gen gelegene Region enthält neben anderen regulatorischen Elementen einen für erythropoetische Zellen (Erythropoese) spezifischen enhancer und wird als locus control region (LCR; auch Locusaktivierungsregion [LAR], dominante Kontrollregion, DCR, von dominant control region) bezeichnet. Sie enthält einen Cluster von 5 DNase I-hypersensitiven Stellen und ist für die Effizienz der β-Globin-Transkription verantwortlich. Außerdem liegt eine einzelne DNase-sensitive Stelle 30 kb downstream vom β-Gen, deren Funktion noch unklar ist. Die gesamte Region aus Globin-Genen und ausgedehnten angrenzenden Sequenzen bildet eine chromosomale Domäne mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber DNase I. Bei einigen Thalassämien vom (γδβ-)°-Typ, bei denen Teile der LCR deletiert sind, ist die Struktur der DNA in diesem Bereich derart verändert, daß keine Transkription mehr stattfinden kann. Die Sequenzen, welche die entwicklungsspezifische Expression der β-Globin-Gene kontrollieren, liegen im Bereich der Gene selbst, also nicht in den angrenzenden upstream (LCR) und downstream befindlichen Regionen. Es wird angenommen, daß kooperative Wechselwirkungen mehrerer Elemente aus allen Bereichen nötig sind, um das Umschalten von einem β-Typ-Gen zu einem anderen und dessen effiziente Transkription zu ermöglichen. Der α-Globin-Locus ist ähnlich organisiert: er enthält mehrere Gene, die zu unterschiedlichen Zeiten exprimiert werden, an einem Ende eine Anhäufung hypersensitiver Stellen, und weist im gesamten Bereich eine erhöhte DNase-I-Sensitivität auf.
α- und β-Globin-Gene zeigen noch eine deutliche Homologie in ihrem Aufbau. Die codierende Region beider Typen ist durch zwei Intronen (Intron) unterbrochen. Die Lage dieser Intronen (bei α-Globin zwischen den Codonen 31 und 32 bzw. 99 und 100, bei β-Globin zwischen den Codonen 30 und 31 bzw. 104 und 105) ist bei beiden Typen ähnlich, wie sich auch die Längen der codierenden Regionen nur geringfügig unterscheiden. Deshalb wird davon ausgegangen, daß die beiden Typen vor etwa 500 Millionen Jahren aus einem gemeinsamen Vorläufer-Gen hervorgegangen sind. Die Unterbrechungen des Globin-Gens durch 2 Intronen treten bei allen bekannten Globin-Genen an homologen Positionen auf, z.B. bei Genen von Säugern, Vögeln und Fröschen. Das erste Intron ist im allgemeinen kurz, die Länge des zweiten kann stark variieren, wodurch sich die Unterschiede in der Gesamtlänge der Globin-Gene erklären. Myoglobin zeigt eine geringere Homologie zu den α- und β-Typ-Ketten als diese untereinander. Es wird daher angenommen, daß die Abspaltung des Myoglobins vom restlichen Globin-Stammbaum 100–200 Millionen Jahre früher stattgefunden hat.
Die Globin-Gene bilden eine Genfamilie. Die Verfolgung der Entwicklungslinien einzelner Globin-Gene innerhalb der Spezies oder zwischen den Spezies ermöglicht die Entschlüsselung von Mechanismen, die bei der Evolution von Genfamilien eine Rolle spielen. Die Globin-Gene unterliegen einem komplexen Expressionsmuster (Genexpression). Sie werden einerseits gewebsspezifisch exprimiert, so daß Globin-Gene nur in erythropoetischen Zellen transkribiert werden. Andererseits findet zusätzlich noch eine entwicklungsspezifische Regulation statt, wobei in Abhängigkeit vom Entwicklungsstand des Organismus einzelne α- und β-Typ-Gene ein- bzw. ausgeschaltet werden. Die Expression der verstreut liegenden Genloci muß koordiniert (simultan) erfolgen, so daß von den einzelnen Komponenten äquivalente Mengen gebildet werden.
J.S./S.Kl.
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