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Lexikon der Biologie: GMCSF

GMCSF, GM-CSF, Abk. für granulocyte macrophage colony stimulating factor (weitere Synonyme: vgl. Infobox ), ein Glykoprotein mit Cytokinwirkung. Der GMCSF wird von Makrophagen, T-Lymphocyten, Monocyten, Astrocyten, Fibroblasten, Endothelzellen und verschiedenen Tumorzellinien nach Stimulation mit Cytokinen (z.B. Il-I, TNF; Interleukine, Tumor-Nekrosis-Faktor) oder auf andere Reize hin (z.B. Phorbolester) gebildet und löst bei Granulocyten, Monocyten, Makrophagen und einigen Leukämiezellinien sehr heterogene Wirkungen aus. Er wirkt chemotaktisch (Chemotaxis) auf neutrophile Granulocyten und Makrophagen, mitogen (Mitogene) auf Makrophagen, Granulocyten und Erythrocyten (bei Erythrocyten über Erythropoetin vermittelt), aktivierend auf Makrophagen, eosinophile Granulocyten und neutrophile Granulocyten (verstärkte antikörperabhängige zellvermittelte Cytotoxizität, erhöhte Phagocytoseaktivität, Produktion von Peroxid-Anionen), induziert außerdem die Synthese und Freisetzung von Histamin und Leukotrienen aus basophilen Granulocyten sowie allgemein weiterer Cytokine und vermindert die Knochenresorption durch Hemmung der Bildung von Osteoklasten (Bindegewebe, Knochen). GMCSF wirkt synergistisch mit Il-1, Il-3, Il-4 und GCSF. Eine Überexpression von GMCSF führt zu einer Vermehrung von aktivierten Makrophagen und monocytären Progenitorzellen (Vorläuferzelle) und zu einer verstärkten Il-1- und TNF-Freisetzung. GMCSF kann, gekoppelt an Heparansulfat-Proteoglykane der extrazellulären Matrix, als biologisch inaktive Form gespeichert werden. Beim Menschen wird GMCSF durch ein single-copy-Gen codiert, das 2,5 kb lang ist, 4 Exonen (Exon) enthält und auf Chromosom 5 lokalisiert ist. Aus einem 144 Aminosäuren langen Präkursor wird ein monomeres Peptid mit 124 Aminosäuren und einer relativen Molekülmasse von 22.000 gebildet. GMCSF besitzt 4 Disulfidbrücken, die für die biologische Funktion wichtig sind. Der GMCSF hat enzymatische Eigenschaften, er katalysiert die Umlagerung von D-Dopachrom in 5,6-Dihydroxyindol-2-carbonsäure. Es konnte gezeigt werden, daß MIF die Phenylpyruvat-Tautomerase ist, die sowohl Phenylpyruvat als auch p-Hydroxyphenylpyruvat enolisiert. Mit zunehmender Glykosylierung nehmen die biologische Aktivität und die Immunoreaktivität ab. Auch die Pharmakokinetik ändert sich mit unterschiedlicher Glykosylierungsrate. Der GMCSF wirkt Spezies-spezifisch, eine Kreuzreaktivität zwischen verschiedenen, auch nahe verwandten Spezies tritt nicht auf. Die biologische Wirkung von GMCSF wird über spezifische Transmembran-Rezeptoren vermittelt. Die Zahl der Rezeptoren für GMCSF (Rezeptordichte: 70–350/Zelle) sowie GCSF und MCSF nimmt unter dem Einfluß von GMCSF ab. Der GMCSF-Rezeptor weist große Homologie mit anderen Cytokin-Rezeptoren auf, wird auf myeloiden Zellen, Endothelzellen und Lungenkarzinomzellen exprimiert und besitzt keine Tyrosin-Kinase-Aktivität. Der high-affinity-Rezeptor (high-affinity-receptor), über den wahrscheinlich die biologische Aktivität vermittelt wird, besteht aus 2 Untereinheiten (relative Molekülmassen 45.000 und 120.000), wobei nur die kleinere Untereinheit GMCSF bindet. Der Mechanismus der Signaltransduktion ist noch nicht endgültig geklärt. Das klinische Indikationsspektrum für GMCSF ist sehr breit. Man erhofft sich durch den Einsatz des GMCSF eine schnelle Wiederherstellung einer normal funktionierenden Immunabwehr nach Chemotherapien, Strahlentherapien, Knochenmark-Transplantationen und bei Immunschwäche (Immunschwächekrankheiten). Der Einsatz von GMCSF in der Leukämietherapie (Leukämie) wird zur Zeit diskutiert. Zur Therapie der Leukocytopenie im Rahmen einer cytotoxischen Tumortherapie steht in Escherichia coli produziertes, nicht glykosyliertes humanes GMCSF (Molgramostim; Leukomax®) zur Verfügung. Allerdings kann es bei der Therapie mit GMCSF zu Nebenwirkungen, vor allem Knochenschmerzen, kommen. GMCSF ist wegen der durch Stimulation von Makrophagen vermehrten Il-1-Produktion nicht immer gut verträglich (Fieber, Muskelschmerzen, Blutdruckabfall). Außerdem treten Überempfindlichkeitsreaktionen nach GMCSF-Gabe auf. Zur Gewinnung von GMCSF verwendet man in der Cytokinforschung 5637-Zellen. Immun-Krebstherapie, Reproduktionsimmunologie.

S.G./M.B./S.Kl.

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