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Lexikon der Biologie: Immunsuppression

Immunsuppression w [von *immun- , latein. suppressio = Unterdrückung], Immunosuppression, immunsuppressive Therapie, therapeutische Unterdrückung bzw. Abschwächung der normalen Immunantwort, die z.B. nach Transplantationen zur Verhinderung der Transplantatabstoßung oder bei Überreaktionen des Immunsystems (z.B. bei Autoimmunkrankheiten) eingesetzt wird. Traditionelle immunsuppressive Agenzien (Immunsuppressiva) greifen in den zellulären Stoffwechsel ein – meist stören sie die Nucleinsäure- und Proteinsynthese und verhindern damit Zellteilung (Cytokinese) und Proliferation. Dies führt zur Unterdrückung der Produktion von Antikörpern und der zellulären Immunität (adaptive Immunität, zellvermittelte Immunität). Sie haben meist toxische Nebenwirkungen, da sie nicht spezifisch nur auf Zellen des Immunsystems wirken. Zudem kommt es vermehrt zu bakteriellen und viralen Infektionen (Virusinfektion) sowie lymphoproliferativen Erkrankungen. Meist blockieren sie die Signaltransduktion in die Zelle. – 1) Traditionelle immunsuppressive Agenzien. a) antiproliferativ wirkende Substanzen oder Antimetaboliten: blockieren die bei einer Immunantwort intensiv erfolgende Expansion von T-Lymphocyten und B-Lymphocyten; Beispiele sind Cyclophosphamid, Methotrexat (Amethopterin) oder Purinanaloga wie 6-Mercaptopurin, Azathioprin (AZA) und 6-Thioguanin. b) Glucocorticoide (GCs): beeinflussen über einen cytosolischen Rezeptor die Genexpression; sie wirken durch multiple Effekte immunsuppressiv. c) Vitamin D3 (Cholecalciferol): wirkt antiproliferativ auf T-Zellen und unterdrückt die Produktion von Lymphokinen. 2) Inhibition von Zelloberflächenmolekülen, die an der Zellaktivierung beteiligt sind, durch monoklonale Antikörper: Antikörper gegen den T-Zell-Rezeptor-Komplex (T-Zell-Rezeptor), wie z.B. der Antikörper OKT3, werden klinisch eingesetzt. Sie bewirken eine deutliche Reduktion der Anzahl von T-Zellen im Blut. Ein Nachteil dieses Agens ist seine Eigenschaft, T-Zellen auch zu aktivieren. Es kann zu unerwünschten Nebenwirkungen aufgrund der Lymphokinproduktion solcher T-Zellen, wie z.B. hohem Fieber, Durchfall, Erbrechen, kommen. Da es sich zudem um einen Maus-Antikörper handelt, kann eine Neutralisierung der Wirkung durch Anti-Antikörper erfolgen. Auch andere Strukturen, wie das costimulatorische Molekül CD28 (Costimulation, CD-Marker) auf T-Zellen, sind Ziele der Antikörper-Therapie. Ein weiterer Ansatz ist der Einsatz von Antikörpern, die mit Toxinen wie z.B. Ricin, einem Proteinsynthesehemmer, gekoppelt sind, welche nach Bindung des Antikörpers an seine Zielzelle und Internalisierung (internalisieren) die Zelle inaktivieren. Ebenso ist die Blockade von Cytokinrezeptoren wie z.B. dem Rezeptor für Interleukin 2 (Interleukine), einem Cytokin, das kritisch für T-Zell-Aktivierung und -differenzierung ist, eine therapeutische Möglichkeit. 3) Inhibition intrazellulärer Signalprozesse: Cyclosporin A (CsA; vgl. Abb. ) und FK 506 sowie Rapamycin greifen in Signalwege in Lymphocyten ein. Dies führt im Fall von CsA und FK 506 zu einem Block in der Expression der Gene für verschiedene Cytokine wie Interleukin 2. Dabei bindet CsA an Cyclophilin und FK 506 an das FK-506-bindende Protein (FKBP, Immunophiline). Im Fall von Rapamycin kommt es zu einem Block im Zellzyklus. Rapamycin bindet ebenfalls an FKBP. 4) Immunsuppressive Cytokine: TGFβ (TGF) hemmt die Lymphocytenproliferation. Interleukin 10 hemmt die Produktion anderer Cytokine und bewirkt so indirekt eine Hemmung der T-Zell-Proliferation. 5) Spezifische Immunsuppression: Ziel dieser Ansätze ist die Erzeugung Antigen-spezifischer Toleranz, d.h. eine Inaktivierung nur der Lymphocyten, die gegen Transplantations- oder Selbst-Antigene reagieren. a) Totale lymphoide Bestrahlung, wird bei Organ-Transplantationen eingesetzt; Bestrahlung von Patienten vor der Transplantation unter Aussparung des Knochenmarks in mehreren abgestuften Dosen über mehrere Wochen hinweg; es kommt zur Induktion von Suppressorzellen (Suppressor-T-Lymphocyten), die eine Gewebeabstoßung verhindern. b) Donor-spezifische Transfusion: Transfusion von Organspenderblut (Bluttransfusion) oder -milzzellen auch in Kombination mit geringen CsA-Dosen kann Toleranz gegen Spendergewebe erzeugen. c) Knochenmarktransplantation: in Kombination mit klassischer Immunsuppression und Bestrahlung kann Toleranz gegen fremde Transplantations-Antigene erzeugt werden. d) Orale Toleranz: Einführung von Selbst-Antigenen, wie z.B. Kollagen, in den Gastrointestinaltrakt kann spezifische immunologische Toleranz erzeugen. Eventuell werden TGFβ-produzierende T-Zellen induziert. e) Inhibition der T-Zell-Aktivierung. 1. durch Peptid-Blockade von MHC-Molekülen (Histokompatibilitäts-Antigene): Verhinderung der MHC-restringierten Erkennung von Selbst-Antigenen durch autoreaktive T-Zellen durch kompetitive Blockade der relevanten MHC-Moleküle mit Peptidanaloga; neuerdings werden auch Peptidanaloga mit hoher struktureller Verwandtschaft zum eigentlichen Antigen verwendet, die nicht einfach kompetitiv wirken, sondern aktiv als sog. T-Zell-Rezeptor-Antagonisten die relevanten T-Zellen inaktivieren. 2. Impfung mit T-Zellen oder T-Zell-Rezeptor-Peptiden: dieser Ansatz beabsichtigt, die Induktion von T-Zellen, die gegen den Rezeptor der relevanten pathogenen T-Zellen gerichtet sind, zu erzeugen (anti-idiotypische Suppressoren). – Das Ziel aller spezifischen immunsuppressiven Ansätze ist die selektive Blockierung nur desjenigen Teils der Immunabwehr, der an einer pathologischen Immunreaktion beteiligt ist. Dabei sind die modernen Strategien wie MHC-Blockade und T-Zell-Rezeptor-Antagonismus vielversprechend, da sie sehr selektiv und wahrscheinlich ohne gravierende Nebenwirkungen sind. Ihre klinische Relevanz ist allerdings noch nicht klar bewiesen.

S.Ma.



Immunsuppression

Cyclosporin A, ein Inhibitor intrazellulärer Signalwege in Lymphocyten

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