Papillomviren [von Papilla], Warzenviren, früher Gattung Papillomavirus der Papovaviren, nach neuer Taxonomie jedoch eigenständige Virusfamilie Papillomaviridae mit der Gattung Papillomavirus (Typusart: Cottontail rabbit papillomavirus). Papillomviren sind human- und tierpathogene DNA-Viren, die in ihren natürlichen Wirten (hauptsächlich Mensch, Rind, Kaninchen, Hund und andere Säugetierarten) meist gutartige Tumoren der Haut und Schleimhaut hervorrufen (DNA-Tumorviren). Unter dem Einfluß von genetischen oder Umweltfaktoren und abhängig vom infizierenden Papillomvirus-Genotyp kann es zur malignen Entartung der Tumoren (Krebs) kommen. Die humanpathogenen Papillomviren (Abk. HPV) bilden eine besonders heterogene Gruppe: es konnten bislang ca. 100 verschiedene HPV-Typen (HPV1, HPV2, usw.) charakterisiert werden, die sich in der Basensequenz ihrer Nucleinsäuren, in den induzierten Tumorformen an Haut oder Schleimhaut und in ihrem onkogenen Potential unterscheiden ( vgl. Tab. , vgl. Infobox 1 ). Von weiteren ca. 100 HPV-Typen liegen bislang Teilinformationen vor. Beim Rind sind 6 verschiedene Virustypen bekannt (BPV1–6), von denen BPV1 für die molekularbiologische Analyse von Papillomviren große Bedeutung erlangt hat. BPV-1 und andere Huftier-Papillomviren erzeugen Fibropapillome. Das Papillomvirus des Kaninchens (Shope Papillomvirus, engl. cottontail rabbit papillomavirus, Abk. CRPV), das als eines der ersten, bei Säugern krebserzeugenden Viren identifiziert wurde, verursacht in wildlebenden Kaninchen (cottontail rabbits) gutartige Hautpapillome, die gelegentlich zu malignen Tumoren entarten. Beim Hauskaninchen hingegen tritt eine maligne Konversion der CRPV-induzierten Papillome sehr häufig auf. Infektiöses Virus kann nur aus den Papillomen des Wildkaninchens isoliert werden. – Die Papillomvirus-Partikel (ikosaederförmig, Durchmesser 55 nm; vgl. Abb. 1 ) enthalten eine ringförmige, doppelsträngige DNA (Länge 6800–8400 Basenpaare). Von fast allen klassifizierten Papillomvirustypen wurden die vollständigen Nucleotidsequenzen der DNA bestimmt und daraus die für Papillomviren typische Genomorganisation abgeleitet ( vgl. Abb. 2 ). Papillomviren zeigen eine stark ausgeprägte Spezifität für ihre jeweiligen Wirtsorganismen und für Epithelzellen. Die Virusinfektion erfolgt über Mikroverletzungen der Haut oder Schleimhaut, wobei es für eine persistierende Infektion notwendig ist, daß die Papillomviren die zellteilungsfähigen Basalzellen des Epithels infizieren. Da Basalzellen jedoch nicht permissiv sind, kommt es erst im Verlauf der Epithelzelldifferenzierung zur Virusreplikation. Zunächst finden die Expression der frühen Gene und die DNA-Replikation statt, bevor die späten Gene exprimiert werden. Die Virusproduktion findet ausschließlich in den oberflächlichen keratinisierenden und schließlich absterbenden Zellen von Haut oder Schleimhaut statt. Wegen dieser starken Abhängigkeit vom Differenzierungszustand der Wirtszellen lassen sich Papillomviren nicht oder nur unter ganz speziellen Bedingungen in der Zellkultur vermehren. Bei einigen Krebsarten des Menschen, besonders beim weiblichen Gebärmutterhalskrebs (Cervix-Karzinom; Krebs), aber auch bei Krebs der Anal- und Perianalregion, bei Vulva- und Peniskarzinomen sowie bei ca. 20% der Karzinome des Nasen-Rachenraums, besteht eine Assoziation mit bestimmten Papillomvirus-Infektionen. Dies gilt in besonderer Weise für HPV16, dessen DNA am häufigsten in den Karzinomen nachgewiesen wird. Insgesamt sind ca. 95% aller weltweit untersuchten Gebärmutterhals-Karzinome HPV-positiv, am häufigsten findet sich HPV16 (ca. 50%), gefolgt von HPV18 (ca. 20%) sowie den HPV-Typen 31, 33, 39, 45, 52, 58 und 69 (diese krebsassoziierten anogenitalen Papillomviren werden auch als "high-risk types" bezeichnet). Hingegen finden sich die Typen HPV6 und HPV11 vorrangig in gutartigen Genitalwarzen (Condylome), aber nur äußerst selten in malignen Tumoren und deren Vorstufen ("low-risk types"). Die virale DNA liegt in den benignen Läsionen und Karzinom-Vorstufen in Form von extrachromosomalen Molekülen vor; in den Anogenital-Karzinomen ist sie jedoch in das Genom der Wirtszelle integriert. DNA verschiedener HPV-Typen wurde auch in Karzinomen der Haut gefunden. Es ist jedoch noch unklar, ob und welche Rolle die Papillomviren bei der Haut-Karzinogenese spielen. Hingegen scheint bei Patienten mit der sehr seltenen, genetisch bedingten Hautkrankheit Epidermodysplasia verruciformis die Umwandlung von Warzen in Karzinome, die besonders an sonnenexponierten Hautstellen erfolgt, an die Infektion mit spezifischen HPV-Typen gebunden zu sein. Papillomviren bzw. ihre Onkogene besitzen die Fähigkeit, Nagetierzellen in vitro zu transformieren sowie primäre menschliche Zellen zu immortalisieren (HPV16, HPV18; vgl. Infobox 2 ). – Für das Rinderpapillomvirus BPV1 wurde schon in den 1960er Jahren die Fähigkeit zur Zelltransformation gezeigt; die virale DNA ist in den transformierten Zellen als extrachromosomales Plasmid in 20–200 Kopien pro Zelle enthalten. Mit Hilfe dieses experimentellen Systems ließen sich die an Transformation, DNA-Replikation und Genregulation beteiligten Virusfunktionen charakterisieren. Nach Entdeckung der anogenitalen krebsassoziierten HPV-Typen zu Beginn der 1980er Jahre verlagerte sich der Schwerpunkt der Papillomvirusforschung immer mehr auf die Analyse der humanen Papillomviren, ihrer Typenvielfalt sowie der Mechanismen der HPV-bedingten Krebsentstehung. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Entwicklung von Impfstoffen, besonders gegen HPV16, wobei sowohl prophylaktische Impfstoffe (die eine HPV-Erstinfektion verhindern) als auch therapeutische Vakzine (die die Zerstörung HPV-infizierter Zellen und Tumorzellen bewirken) entwickelt werden. Einige Impfstoffkandidaten sind bereits in der klinischen Erprobung. Viren, Virusinfektion, Viruskrankheiten.

E.S.

Papillomviren

Abb. 1: HPV-Viruspartikel im elektronenmikroskopischen Bild. Deutlich zu erkennen (als "Körnelung") sind die Bausteine (Capsomeren) der Capside.

Papillomviren

Abb. 2: Genomorganisation und Funktionen der Genprodukte von Papillomviren am Beispiel von HPV16.
Die ringförmig geschlossene HPV16-DNA (7916 bp) ist in geöffneter linearisierter Form dargestellt. Das Genom läßt sich in eine frühe Region (E, engl. early region) und eine späte Region (L, engl. late region) unterteilen. Die E-Region enthält verschiedene proteincodierende Abschnitte (ORF, offene Leseraster), die entsprechend ihrer Länge als E1, E2, E4, E5, E6 und E7 bezeichnet werden (E1: virale DNA-Replikation, E2: virale DNA-Replikation und Regulation der Transkription, E4: spätes Nichtstrukturprotein, E5: Signaltransduktion, E6: Zelltransformation, Inaktivierung von p53, E7: Zelltransformation, Inaktivierung von pRb [Retinoblastom-Protein]). Manche Papillomviren enthalten noch zusätzlich die ORFs E3 und E8. Mit Ausnahme von E4, dessen Produkt ein spätes Nichtstrukturprotein ist (d.h. es ist nicht in den Virionen enthalten), codieren alle frühen Gene für regulatorische Proteine, die bei der viralen Transkription (E2) und DNA-Replikation (E1, E2) sowie bei der Umsteuerung und Transformation der Wirtszellen (E5, E6, E7) wichtige Funktionen ausüben. Der nicht-codierende URR-Abschnitt (Abk. von engl. upstream regulatory region) enthält Signalelemente für die Initiation der frühen Transkription (Promotor, bei HPV16 als P₉₇ bezeichnet, enhancer mit Bindungsstellen für zelluläre Transkriptionsfaktoren und für das virale E2-Protein) und der DNA-Replikation (origin of replication, Replikationsursprung). Die L-Region enthält die beiden Gene L1 und L2, die für die Capsidproteine (L1: Hauptkomponente des Capsidproteins) codieren. Alle Papillomvirus-Gene sind auf einem DNA-Strang angeordnet (im Unterschied zu den Polyomaviren). Die Transkripte der frühen Region werden am frühen Promotor gestartet und am Polyadenylierungssignal beendet. Durch alternatives Spleißen entsteht eine Vielzahl verschiedener mRNAs mit unterschiedlichem Translationspotential. Die Expression der frühen Region erfolgt in den noch nicht differenzierten Zellen der Haut und Schleimhaut sowie in transformierten Zellen. Die späten Gene werden nur in den differenzierten Zellen exprimiert.