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Lexikon der Biologie: src-Kinasen

src-Kinasen, Familie von cytoplasmatischen 60-kD-Tyrosin-Kinasen. Alle derzeit bekannten 9 Vertreter der src-Familie besitzen eine Domänenstruktur (Domäne) mit einem jeweils N-terminalen individuellen Abschnitt von 60–80 Aminosäureresten ( vgl. Abb. ). Sie weisen N-terminal einen Myristinsäurerest (Myristinsäure) auf, mit dem sie in der Plasma-Membran verankert werden können. Src-Proteine haben eine katalytische Domäne mit Tyrosin-Kinase-Aktivität, ihnen fehlt jedoch eine extrazelluläre ligandenbindende Rezeptordomäne. Die src-Kinasen reagieren mit aktivierten Rezeptoren von Wachstumsfaktoren, was zur Modulation der Signaltransduktion führen kann. Die aktivierten Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs) binden die src-Proteine und phosphorylieren Tyrosinreste (Tyrosin) des Proteins, wodurch dessen katalytische Aktivität angeschaltet wird. – Src ist der Namensgeber für die SH2- und SH3-Domänen (src-homologe Region 2 bzw. 3; SH-Domäne), mit denen so ausgerüstete Proteine an phosphorylierte Tyrosinreste bzw. prolinreiche Motive in anderen Proteinen binden (Phosphotyrosyl-Proteinphosphatasen). Die SH2-Domäne ist ein immer wiederkehrendes Strukturmotiv, das eine Schlüsselrolle beim Erkennungsprozeß der aktivierten RTKs spielt: die SH2-Domänen steuern src-Kinasen und andere Proteine zu den aktivierten RTKs. Diese Erkennung beruht auf 2 Arginiresten (Arginin) und 1 Lysinrest (Lysin) der SH2-Domäne, die in engen Kontakt zur Phosphatgruppe und zum aromatischen Ring von Phosphotyrosin treten. – Das zelluläre src-Gen des Menschen ist ein Proto-Onkogen. Die enzymatische Aktivität des großen c-src-Proteins (zelluläres src) wird normalerweise durch Phosphorylierung eines Tyrosinrestes an Position 527, 6 Aminosäurereste vor dem C-Terminus, ausgeschaltet. Die Aktivierung erfolgt durch Hydrolyse des Phosphatrestes vom Phosphotyrosin 527 durch eine spezifische Phosphatase. Im src-Onkoprotein fehlt entweder Tyr-527, oder es ist gegen eine andere Aminosäure ausgetauscht worden, so daß die Proteinkinase konstitutiv aktiviert ist. Die src-Kinase wurde erstmalig als Gen-Produkt des v-src (virales src) des Rous-Sarkom-Virus, eines onkogenen Retrovirus (RNA-Tumorviren) des Huhns, entdeckt, bei dem die 19 C-terminalen Aminosäuren durch 12 fremde Aminosäuren ersetzt sind. Die virale src-Form ist stets aktiv, da bei ihr die hemmende C-terminale Region der zellulären Version fehlt. Das virale src-Protein muß nicht durch eine RTK phosphoryliert werden, um Wachstumssignale übermitten zu können. Die Phosphorylierung von Substratproteinen durch veränderte src-Onkoproteine ist für die anormale Proliferation vieler Zellarten bei der Krebsentstehung (Krebs) mitverantwortlich. Inzwischen ist eine Reihe weitere Onkogene entdeckt worden, die RTK oder Mitglieder der von ihnen ausgelösten Kaskaden codieren.



src-Kinasen

Domänenstruktur der normalen src-Proteine. N-terminal: Myristinsäure; Ind.: individueller Abschnitt; SH3 und SH2: Bindedomänen für prolinreiche Motive bzw. phosphorylierte Tyrosinreste; Kinase: hochkonservierte Kinase-Domäne.

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