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Lexikon der Chemie: Biotransformation

Biotransformation, enzymatisch katalysierte Umwandlung von Arzneistoffen und anderen Fremdstoffen (Xenobiotika) im Organismus. Die B. findet vor allem in der Leber, in geringem Umfang auch in anderen Organen und in Körperflüssigkeiten statt. Die die B. bewirkenden Enzyme der Leber sind in den Mikrosomen lokalisiert. Die Biotransformationsprodukte können wirkungsschwächer als die Ausgangsstoffe oder unwirksam sein (Entgiftung, Inaktivierung), sie können aber auch wirksamer als die Ausgangsstoffe (Giftung, Aktivierung) sein. Letzterer Fall liegt bei den Prodrugs vor. In vielen Fällen werden durch B. besser wasserlösliche und damit besser aus dem Körper eliminierbare Stoffe gebildet. Bei der B. unterscheidet man zwischen Phase-I-Reaktionen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse) und Phase-II-Reaktionen (Konjugatbildung mit körpereigenen Stoffen).

Die wichtigsten Phase-I-Reaktionen sind Oxidationen, wie C-Hydroxylierung, Epoxidierung, oxidative O-, N- und S-Dealkylierung, oxidative Desaminierung, N- und S-Oxidation und die Oxidation von Alkoholen (Abb.).

Die C-Hydroxylierung ist an aromatischen und aliphatischen C-Atomen möglich. Die Epoxidierung erfolgt an aliphatischen Doppelbindungen. Das gebildete Epoxid kann zu einem vicinalen Diol hydrolysiert werden. Auch bei der Hydroxylierung von Aromaten wird eine Epoxidzwischenstufe (Arenoxid) angenommen. Bei einer oxidativen Dealkylierung wird ein dem Heteroatom benachbartes C-Atom zunächst hydroxyliert und der Rest als Carbonylverbindung abgespalten. Analog verläuft die oxidative Desaminierung. N- und S-Oxidation führen zur Bildung von N-Oxiden, Sulfoxiden und Sulfonen. Die Oxidation von Alkoholen ergibt Aldehyde, Ketone und Carbonsäuren. Oxidationsreaktionen werden durch verschiedene Spezies Cytochrom P450-abhängiger Monooxygenasen (Cytochrome) katalysiert. Dieses eisenhaltige Enzym verwertet molekularen Sauerstoff. Reduktionen sind von geringerer Bedeutung. Sie betreffen die Umwandlung von Carbonylverbindungen in Alkohole, der Nitro- in eine Aminogruppe, die Aufspaltung einer Azogruppe in zwei Aminbruchstücke und die reduktive Dehalogenierung. Hydrolysen betreffen die Spaltung von Estern, Amiden und Glycosiden. Entsprechende Hydrolasen finden sich auch in Plasma und in Geweben.



Biotransformation. Abb.: Phase-I-Reaktion.

Phase-II-Reaktionen setzen vorhandene oder im Rahmen einer Phase-I-Reaktion eingeführte reaktive Gruppen (OH, NH2, SH, COOH) voraus. Die häufigste dieser Reaktionen ist die Bildung von β-D-Glucuroniden durch Umsetzung von Hydroxygruppen mit UDP-Glucuronsäure (aktive Glucuronsäure). So bildet sich z. B. aus Phenol Phenyl-β-D-glucuronid. In analoger Weise können NH2-, SH- und COOH-Gruppen reagieren. OH-Gruppen können auch mit "aktivem Sulfat" (PAPS; 3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat) in Schwefelsäurehalbester übergeführt werden. NH2-Gruppen werden mit Hilfe von Acetyl-Coenzym A acetyliert. Aromatische Carbonsäuren werden häufig mit Glycin oder Taurin unter Ausbildung einer Säureamidbindung konjugiert. Besonders bei mehrkernigen Aromaten ohne funktionelle Gruppen erfolgt eine Umsetzung mit Glutathion. Hierbei kommt es durch Umsetzungen über mehrere Zwischenstufen zur Bildung von Mercaptursäuren, beispielsweise (1-Naphthyl)-mercaptursäure C10H7-S-CH2-CH(COOH)NH-CO-CH3, bei denen ein N-acetylierter Cysteinrest mit dem S-Atom an den Aromaten gebunden ist. Zu den Phase-II-Reaktionen werden auch O-, S- und N-Methylierungen gerechnet.

In der Biotechnologie werden unter B. oder Biokonversion selektive, chemische Umwandlungen von definiert reinen Substanzen zu definierten Endprodukten verstanden, die durch Mikroorganismen (mikrobielle Transformationen), gegebenenfalls durch pflanzliche oder auch tierische Zellkulturen oder isolierte Enzyme katalysiert werden. Sie gewinnen als Zwischenschritte in chemischen Synthesen zunehmend an Bedeutung, vor allem wenn es darum geht, Reaktionen durchzuführen, die chemisch entweder überhaupt nicht oder nur unter großem Aufwand möglich sind. Dazu gehören z. B. Racemattrennungen oder die gezielte Einführung einzelner funktioneller Gruppen oder Asymmetriezentren in ein Molekül. Grund dafür sind einige Eigenschaften der Enzyme, wie Reaktions-, Regio- und Stereospezifität sowie die milden Reaktionsbedingungen (Temperaturen unter 40 °C, meist ein wäßriges Milieu, keine extremen pH-Werte), die sie gegenüber den chemischen Reaktionen überlegen machen.

Neben B. am Steroidmolekül (mikrobielle Steroidtransformationen) gewinnen u. a. Verfahren, die zur Herstellung optisch reiner D- und L-Aminosäuren von racemischen, chemisch synthetisierten Vorstufen ausgehen und dabei Regio- und Stereospezifität hydrolytischer Enzyme nutzen, wachsende Bedeutung. Der Vorteil der Hydrolasen besteht darin, daß sie Coenzym-unabhängig sind. Neben Esterasen (Spaltung von D,L-Aminosäureestern bzw. N-Acyl-D,L-Aminosäureestern), Acylasen (Spaltung von N-Acyl-D,L-Aminosäuren) und Amidasen (Spaltung von D,L-Aminosäureamiden) werden auch Hydantoinasen (Spaltung von D,L-5-monosubstituierten Hydantoinen) eingesetzt. Während die ersten drei Enzyme ausschließlich zu freien L-Aminosäuren führen, kann man mit den Hydantoinasen sowohl die freien D- und L-Aminosäuren als auch deren Vorstufen (D- oder L-N-Carbamoylaminosäuren) herstellen.

Redoxreaktionen haben neben Hydrolyse-, Kondensations- und Isomerisierungsreaktionen bis heute die größte wirtschaftliche Bedeutung unter den industriell genutzten B. erlangt.

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