Citronensäure-Cyclus, Citrat-Cyclus, Tricarbonsäure-Cyclus (TCA-Cyclus), Krebs-Cyclus, ein biochemischer Kreisprozeß des oxidativen Stoffwechsels der meisten Organismen (Abb.). In einer durch 8 Enzyme katalysierten Reaktionsfolge wird die Acetylgruppe eines Moleküls Acetyl-CoA zu zwei Molekülen CO₂ oxidiert, wobei neben GTP Reduktionsäquivalente in Form von coenzymgebundenem Wasserstoff gebildet und in die Atmungskette eingeschleust werden. C. erfüllt eine Schlüsselfunktion im Intermediärstoffwechsel durch die Verbindung von katabolen Stoffwechselwegen verschiedener Stofftypen und anderen Stoffwechselbahnen und erzeugt darüber hinaus zahlreiche Vorstufen für anabole Biosynthesen, wodurch der anphibolische Charakter gekennzeichnet ist. Die für den Ablauf des C. essentiellen Intermediate werden durch Anaplerose nachgeliefert. Ebenso wie die Atmungskette und die oxidative Phosphorylierung ist der C. in den Mitochondrien lokalisiert. Die Ausgangsverbindung ist das Acetyl-CoA, das vorrangig durch oxidative Decarboxylierung von Pyruvat im Pyruvat-Dehydrogenase-Multienzymkomplex bzw. bei der β-Oxidation der Fettsäuren entsteht. Die 8 Enzyme des C. fungieren als funktionelle Einheit, die an die Erfordernisse des Zellstoffwechsels gekoppelt ist. Zu den Schrittmacher-Enzymen zählt man die Citrat-Synthase, die Isocitrat-Dehydrogenase und die α-Oxoglutarat-Dehydrogenase, deren Aktivitätskontrolle durch Produkthemmung, Substratverfügbarkeit sowie durch Inhibierung verschiedener Intermediate des Cyclus oder durch Aktivierung mittels Ca²⁺-Ionen erfolgt. Die Startreaktion ist die Bildung von Citrat aus
Oxalacetat und Acetyl-CoA unter der Katalyse der Citrat-Synthase, wobei es sich um eine gemischte Aldol-Claisen-Esterkondensation handelt. Im nächsten Schritt katalysiert die Aconitase die reversible Isomerisierung von Citrat und Isocitrat, wobei cis-Aconitat als Zwischenprodukt auftritt. Die NAD⁺-abhängige Isocitrat-Dehydrogenase katalysiert die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu α-Oxoglutarat (oft noch als α-Ketoglutarat bezeichnet) unter Bildung von CO₂ und NADH + H⁺. Durch den Multienzymkomplex α-Oxoglutarat-Dehydrogenase, bestehend aus den Einzelenzymen α-Oxoglutarat-Dehydrogenase, Dihydrolipoyl-Transsuccinylase und Dihydrolipoyl-Dehydrogenase, entsteht aus dem α-Oxoglutarat ein weiteres Äquivalent NADH + H⁺ sowie Succinyl-CoA. Letzteres wird durch die Succinyl-CoA-Synthetase (Succinat-Thiokinase) in Succinat überführt, wobei bei Säugetieren durch diese Substratkettenphosphorylierung aus GDP und anorganischem Phosphat (P_a) das dem ATP energieäquivalente GTP gebildet wird. In Pflanzen und Bakterien bilden dagegen die entsprechenden Enzyme aus ADP und P_a das ATP. Durch die Succinat-Dehydrogenase wird Succinat stereospezifisch zu Fumarat dehydriert, das mittels der Fumarase (Fumarat-Hydratase) zum S-Malat (L-Malat) hydratisiert wird. Schließlich katalysiert die Malat-Dehydrogenase in einer NAD⁺-abhängigen Reaktion die Dehydrierung von S-Malat in Oxalacetat, wodurch der Kreis geschlossen wird.

Citronensäure-Cyclus. Abb.: Schematische Darstellung.